Синдром на Алпорт

Общ преглед

Синдромът на Алпорт е генетично състояние, известно още като "наследствен нефрит", което се характеризира с гломерулонефрит, краен стадий на бъбречно заболяване и загуба на слуха (до глухота). Той е описан през 1927 г. от Сесил Алпорт, който изучава 3 поколения от едно и също семейство, страдащи от прогресиращ нефрит и глухота.

Проучванията за определяне на причините за това заболяване предполагат, че синдромът се появява в резултат на промени в субединиците на колаген IV, важен компонент на базалната мембрана. При повечето пациенти това състояние се наследява като свързано Х, въпреки че в някои семейства има и автозомно-рецесивни и автозомно-доминантни форми.

Синдромът на Алпорт е доста рядък, като представлява само 0,6% от всички причини, които в крайна сметка водят до терминално бъбречно заболяване. Еволюцията е прогресивна и завършва с появата на бъбречна недостатъчност, а прогнозата на пациентите зависи главно от вида на наследяването на болестта, пола на пациента и вида мутация, претърпена от колаген IV. Приблизително 40% от пациентите ще бъдат диагностицирани с краен стадий на бъбречно заболяване до 40-годишна възраст.

Хематурия, един от основните симптоми се открива през първата година от живота при момчета, страдащи от това заболяване. Освен това се смята, че хематурията е толкова тясно свързана със синдрома на Alport, че ако индивидите нямат епизоди на хематурия през първата година от живота, те няма да имат синдром на Alport по-късно. Загубата на слуха и дефицитът на зрението никога не са налице от раждането, но стават очевидни по-късно в детството или юношеството, но винаги преди началото на бъбречната недостатъчност.

Бъдете информирани за развитието на епидемията от коронавирус в Румъния! Защитете себе си и защитете другите, като следвате мерките за превенция, препоръчани от властите.

Съдържание на статията

причини

Синдромът на Алпорт се причинява от наличието на дефекти в гените, които кодират определени вериги в тип IV колаген, основната структура на базалната мембрана.

Синдромът има три генетични форми, както следва:
- XLAS: е най-често срещаната форма (в над 85% от случаите) и възниква в резултат на мутации в гена, кодиращ алфа 5 веригата в тип IV колаген;
- АРАС: причинява се от мутации на алфа 3 или алфа 4 веригата и е отговорен за 10 - 15% от формите на синдрома;
- ADAS: е най-рядката форма и се причинява от мутации в гена, кодиращ алфа 3 или алфа 4 веригата.

Поради съществуването на мутации в гените, кодиращи тези структури, настъпват промени в биосинтеза на колаген, мутации, които пречат на нормалната способност на колагена да стане част от структурите в бъбреците, средното ухо и очите (това са най-засегнатите структури). Основните мембрани, които образуват колаген от тип IV, са тънки, подобни на листа структури, които се разделят и осигуряват структурна подкрепа на определени тъкани.

Когато поради мутации се повлияе качеството на колагена, базалната мембрана на бъбреците губи способността си да филтрира продуктите на метаболизма в кръвта и следователно не може да образува урина при нормални условия, позволявайки на кръвта (червените кръвни клетки) и плазмените протеини да преминат в крайната урина.

Аномалии на тип IV колаген в базалната мембрана на бъбреците благоприятстват появата на белези в бъбречния паренхим, които ще променят функцията и ще бъдат рискови фактори за появата на бъбречна недостатъчност при много пациенти. Прогресията на заболяването причинява удебеляване на базалната мембрана и предлага типичен микроскопичен вид на плетена кошница. Колагенът показва промени както в неговата структура, така и в нейната наномеханика (якост, якост), което променя цялата структура, в която трябва да се намери.

Патофизиологичен механизъм

Гломерулната мембрана е структура, която се поставя между капилярния ендотел и висцералните епителни клетки. Колагенът от тип IV е основният компонент на тази структура с роля в гломерулната филтрация. Всеки тип IV колаген е съставен от 3 субединици, наречени алфа вериги, с 6 изомера, които са кодирани от няколко гена. Алфа 1 и алфа 2 веригите са кодирани от гените COL4A1 и COL4A2 (които са разположени в хромозома 13), алфа 3 и алфа 4 веригите са кодирани от подобни гени в хромозома 2, а алфа 5 и алфа 6 веригите са кодирани от гени, които Аз съм на Х половата хромозома.

Синдромът на Алпорт възниква в резултат на грешки при кодиране на информация за веригите алфа 3, алфа 4 и алфа 5. Честотата на този синдром е 1: 5000. Въпреки факта, че е постигнат невероятен напредък в идентифицирането на мутациите и гените, участващи в това състояние, патогенезата на бъбречното увреждане все още е недостатъчно известна. Първичната аномалия е резултат от аберантно (лошо качество) образуване на алфа 3 4 и 5 вериги в колаген IV и тяхната експресия в тази форма в състава на базалната мембрана.

симптоми

Клиничната картина е най-добре описана при пациенти със синдром на Alport тип XLAS. Този тип е по-тежък при мъжете и често е асимптоматичен при жените. Формата ARAS е тежка както при мъжете, така и при жените.

Симптомите са бъбречни, очни и слухови и могат да включват:
1. Бъбречни прояви
Хематурия, протеинурия и хипертония са най-важните симптоми, които характеризират бъбречно увреждане при синдрома. Макро или микроскопична хематурия е най-ранната проява на заболяването. Микроскопската хематурия е налична при всички пациенти от мъжки пол и при 95% от пациентите. Той е постоянен при мъжете, но се среща периодично при жените. Подобно на Ig A нефропатията, хематурията е епизодична при 70% от пациентите, като се утаява от епизоди на инфекции на горните дихателни пътища. Хематурия е симптом, открит през първата година от живота при пациенти от мъжки пол.

Протеинурията често липсва по време на детството (за разлика от хематурията), но в крайна сметка се появява при пациенти от мъжки пол с XLAS форма на синдрома и при мъже и жени с ARAS форма. Протеинурията се влошава с напредването на възрастта на пациента и дори може да придобие нефротични стойности (в 30% от случаите). При жените с XLAS протеинурията е незначителна, но понякога може да се появи. Хипертонията е по-често при мъже с XLAS и двата пола с ARAS. Честотата и тежестта се увеличават с възрастта.

2. Дефекти на слуха
Глухотата се наблюдава при много голям процент от пациентите, но това не е универсален симптом. В някои случаи има тежка невропатия, но слухът е в нормални граници. Глухотата никога не присъства от раждането. Това става очевидно по време на детството или юношеството и предхожда появата на бъбречна недостатъчност. Нарушението на слуха винаги е свързано с нарушена бъбречна функция.

3. Очни прояви
Има много форми на очни увреждания, като най-често описаните са субкапсуларна катаракта, полиморфна задна дистрофия, точковидна ретинопатия (това е най-честата форма на очна проява, засягаща над 85% от пациентите).

4. Лейомиоматоза
При някои пациенти със синдром на Alport е описана лейомиоматоза на хранопровода и трахеобронхиалния вал. Симптомите започват късно в детството и включват дисфагия, повръщане след хранене, епигастрална или значителна болка, повтарящ се бронхит, диспнея, кашлица и стридор. ARAS формата на синдрома е много по-рядко срещана от XLAS, като е описана само в 10-15% от пациентите. Среща се по-често в браковете с коренни родове. Родителите са безсимптомни или само много лесно усещат болестта, докато децата (както момичета, така и момчета) често са силно засегнати. В тази ситуация бъбречната недостатъчност има ранно начало и почти винаги присъстват лезии на очите.

Формата ADAS е доста рядка и се проявява само в последователни поколения. Както мъжете, така и жените са засегнати (често тежко). Бъбречните прояви и глухота обикновено са идентични с тези, които се наблюдават при пациенти с XLAS, но бъбречната недостатъчност настъпва в напреднала възраст. Симптомите при пациенти с тази форма на синдрома са склонни към кървене, макротромбоцитопения, аномалии на агрегацията на тромбоцитите.

Какво е и как се проявява синдромът на Alport

Имуноглобулинова нефропатия

Сресиран? Ето какво трябва да знаете за стреса и как можете да се борите по естествен начин!

Параклинични изследвания

Диагнозата синдром на Alport се установява, ако са изпълнени 4 от следните 10 клинични критерия и ако има параклинични доказателства в тяхна подкрепа.

Клиничните критерии включват:
- Фамилна анамнеза за нефрит и хематурия с необясним произход, налични при роднини от първа степен;
- Персистираща хематурия без данни за друга наследствена нефропатия, Ig A нефропатия, поликистозна бъбречна болест;
- Двустранна глухота в диапазона 2000 - 8000Hz. Глухотата възниква постепенно, не присъства в детството, но е често срещана след 30-годишна възраст;
- Мутация в гена COL4A3, COL4A4, COL4A5;
- Имунохистохимични доказателства за частично или пълно отсъствие на алпортния епитоп в гломерула, епидермалната базална мембрана или и двете;
- Обширни аномалии на ултраструктурата на гломерулната базална мембрана;
- Наранявания на очите;
- Прогресия до терминален стадий на бъбречно заболяване;
- Макротромбоцитопения;
- Дифузна лейомиоматоза.

Параклиничните изследвания, полезни за установяване на диагнозата на синдрома на Алпорт, включват следното:
- Изследване на урината: необходимо е за диагностициране на протеинурия и хематурия. Също така се препоръчва анализ на уринарна утайка, за да се открият дисморфични червени клетки, клетъчни фрагменти;
- Бъбречна ехография: В ранните стадии на заболяването бъбреците изглеждат здрави (те имат нормална форма и размер). С напредването на болестта обаче бъбреците стават все по-малки и по-малки;
- Генетичен анализ: са показани само ако диагнозата остава несигурна след обичайните изследвания. Мутациите в гените COL4A3, COL4A4 и COL4A5 могат да бъдат изследвани, но техниките са много скъпи, трудни за изпълнение и не могат да се извършват във всички лаборатории. Освен това при сегашните процедури мутации в гена COL4A5 могат да бъдат открити само при 50% от пациентите.

Бъбречната биопсия е основната диагностична процедура, която може да се извърши за точно определяне на състоянието. Ще бъдат събрани тъкани от бъбреците и кожата, за да се идентифицират възможни ултраструктурни аномалии. Често, ако диагнозата не може да бъде установена чрез анализ на биопсията на кожата, бъбречният фрагмент също ще бъде анализиран.

За да се установи диагнозата на синдрома на Alport от форма XLAS, е необходимо да се установи липсата на алфа 5 вериги на колаген IV във фрагмента на кожната тъкан (съответната верига не присъства в епидермалната базална мембрана). Ако се направи такова откритие, пациентът не трябва да се подлага на бъбречна биопсия, като резултатът се счита за задоволителен за диагностициране. Въпреки че такъв резултат е достатъчен, той не се среща при около 80% от пациентите от мъжки пол, така че в повечето случаи е необходима и пункция - бъбречна биопсия.

Анализът на фрагменти от бъбречна тъкан може да се направи и под оптичен микроскоп, но резултатите от това изследване са по-малко специфични и допринасят по-малко за диагнозата. Могат да се наблюдават фокална и сегментна гломерулосклероза, тубулна атрофия, интерстициална фиброза и лимфоцитна или плазмоцитна инфилтрация. Анализът с електронна микроскопия показва дифузно удебеляване и фрагментация на базалната мембрана (в над 90% от случаите). Понякога мембраната може да бъде необичайно тънка, но никога не изглежда нормално.

Лечение

Понастоящем няма лечение за синдрома на Алпорт. Въпреки това, той се прилага на пациенти, които инхибират конверсионния ензим, тъй като проучвания върху лабораторни животни показват, че има полза от такова лечение. IEC могат да подобрят (намалят) протеинурията и да забавят прогресията на бъбречното увреждане. Понастоящем се изучават ефектите от генната терапия и ще бъдат установени аргументите за и против нейното използване в бъдеще. Сред най-прилаганите IEC са еналаприл, фозиноприл и лизиноприл.

Благоприятният им ефект се проявява чрез намаляване на вътрегломерулното налягане. В резултат на инхибирането на ангиотензин II скоростта на прогресия на гломерулната склероза също се забавя, тъй като това вещество действа като растежен фактор, стимулирайки фиброзата. Хирургичното лечение може да бъде опция за пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване.

Трансплантацията на бъбрек в тази ситуация е много подходяща терапевтична алтернатива. Добрата новина е, че болестта няма тенденция да се повтаря след трансплантация. Трябва обаче да се отбележи, че между 3-5% от пациентите с трансплантация ще развият антигломерулен мембранен нефрит. Специалистите издават и поредица от диетични препоръки на пациенти със синдром на Алпорт, усложнени от краен стадий на бъбречно заболяване. Когато това усложнение настъпи, пациентите се съветват да приемат специална диета.

Някои от препоръките включват:
- Драстично ограничаване на приема на натрий;
- Ограничаване на течностите до максимум 8 чаши вода на ден;
- Ограничаване на приема на протеини;
- Избягвайте храни, богати на фосфор, като зърнени храни, кокос, стафиди, фурми, сьомга, сардини.

Често екипът, който лекува пациента със синдром на Алпорт, включва няколко специалисти, включително:
- Нефролог;
- Офталмолог (за офталмологични проблеми);
- Отоларинголог (при проблеми със слуха);
- Хирург (ако е необходима трансплантация).

Хематурия (уриниране с кръв)

Загуба на слуха (загуба на слуха) при деца

Кашлица - каква роля играе и как се отнасяме към нея според вида си?

усложнения

Основните усложнения, пред които могат да се изправят пациентите със синдром на Alport, са предизвикани от еволюцията на бъбречната недостатъчност. Рискът от прогресия на заболяването с началото на бъбречно заболяване в краен стадий съществува при приблизително всички пациенти с XLAS от мъжки пол. Около 90% от тях завършват с краен стадий на бъбречно заболяване, докато навършат 40 години.

Бъбречните усложнения и тяхната тежест могат да се предвидят в зависимост от вида на мутацията. Жените не често се сблъскват с усложнения на синдрома, като развитието им е доброкачествено. Те са по-склонни да развият краен стадий на бъбречно заболяване с 12% до 40-годишна възраст и с 30% до 60-годишна възраст.

Основните рискови фактори за бъбречни усложнения (краен стадий на бъбречно заболяване) са:
- Наличие на макроскопска хематурия в детска възраст;
- Протеинурия със стойности на нефротичен синдром;
- Дифузни удебелявания на гломерулната мембрана (видими под микроскопичния електрон);

прогноза

Бъбречната прогноза зависи много от вида мутация. Най-неблагоприятната (от гледна точка на еволюцията към терминална бъбречна болест) е мутацията, присъстваща на гена COL4A5, за разлика от незначителните мутации (много по-чести обаче), чиято прогноза е по-добра. Около 90% от пациентите със синдром на Alport ще развият тежко бъбречно заболяване до 40-годишна възраст. Вероятно е да се появи на 30-годишна възраст и е значително по-висок при пациенти с мутации в гена COL4A5.