Спинална мускулна атрофия (SMN1-секвенсор)

Главна информация

Спиналната мускулна атрофия (AMS) е прогресиращо невромускулно заболяване с автозомно-рецесивно предаване, характеризиращо се с мускулна слабост и атрофия, причинени от дегенерация на моторни неврони в гръбначния мозък и ядрата на мозъчния ствол. Това е второто най-често срещано наследствено състояние след муковисцидоза, с честота приблизително 1 на 10 000 новородени с остра форма (AMS тип I) и 1 на 24 000 раждания с хронични форми на заболяване (AMS тип II и III). В над 95% от случаите това заболяване се причинява от аномалии на гена SMN1 (Survival Motor Neuron 1), което причинява голям дефицит на протеина SMN 1; 3 .

В началото на 80-те години Werdnig и Hoffman описват разстройство, характеризиращо се с прогресивна мускулна слабост в детството, което води до ранна смърт и хистопатологично се отбелязва загубата на неврони в предните рога на гръбначния мозък.

През 1995 г. е описан генът, участващ в спиналната мускулна атрофия. Той кодира специфичен невронален протеин, невронален протеин за оцеляване (SMN). Заболяването се причинява от мутации, които се появяват в гена SMN1 (Survival Motor Neuron) и се смята, че тежестта се модулира от гени като SMN2, NAIP (Neuronal Apoptosis Inhibitor Protein) или PLS3 (Plastin 3). Регионът SMN на хромозома 5q12.2-q13.3, състоящ се от около 500 kb, е необичайно сложен, с повтарящи се, псевдогенни последователности, ретротранспозируеми елементи, делеции, дублирания или инверсии. Незасегнатите индивиди имат две копия на SMN гена, подредени в тандем на всяка хромозома: SMN1 (теломерно копие - telSMN, SMNt или SMNT) и SMN2 (центромерно копие - cenSMN, SMNc, BCD541 или SMNC). И двата гена съдържат 9 екзона и се различават по 8 нуклеотида (пет са интронни и три екзонични, разположени в екзони 6, 7 и 8). Експресията на ген SMN1 произвежда SMN протеин с пълна дължина, докато експресията SMN2 причинява пресечена версия на полипептида, на която липсват 16 аминокиселини в карбокси-крайния край.

Хората с AMS са или хомозиготни за делеция на екзон 7 на SMN1 (Δ7 SMN1), или съставни хетерозиготи за Δ7 SMN1 и интрагенна мутация на SMN1. Делецията на теломерното копие на SMN (SMN1) е пряко свързана с AMS, тъй като липсата на екзон 7 или екзони 7 и 8 се открива при повече от 95% от засегнатите лица, независимо от клиничната форма на проява 3 .

При пациенти с мутации приблизително 70-80% от SMN генния продукт е под формата на пресечен протеин. Всички пациенти със спинална мускулна атрофия запазват поне едно копие на SMN2, но това е в състояние да генерира само 10% от необходимото количество SMN в цял ръст в сравнение със SMN1. Тези с тип I AMS имат по-малко от 9% от нормалното количество пълна дължина SMN (fl-SMN), тези с тип II AMS имат 14%, а тези с тип III AMS, около 18%. При ниво на SMN, представляващо 23% от нормалната концентрация, двигателната функция изглежда нормална. Асимптоматичните носители обикновено имат 45-55% от нормалното ниво на SMN.

Също през 1995 г. е идентифициран NAIP ген, кодиращ NAIP протеин (инхибиторен протеин на невронната апоптоза). Делецията на този ген, който е близък до гена SMN, е свързана с AMS, както се вижда от наличието на хомозиготни мутации в гена NAIP при 45% от пациентите с AMS от тип I и при 18% от пациентите с AMS от тип II или III.

Този протеин принадлежи към клас силно консервирани протеини, инхибиращи апоптозата (AIP), които помагат за регулиране на програмирана клетъчна смърт. Елиминирането на този ген изглежда е свързано с тежки фенотипове на AMS.

15% от пациентите с АМС имат мутации в гена BFT2p44 1 .

В зависимост от възрастта на настъпване, продължителността на живота, разпределението на мускулната хипотония и стадийното двигателно развитие на пациентите са описани няколко фенотипа на AMS (виж таблицата по-долу), от които най-важните са: остър инфантилен AMS тип I или болест на Вердниг-Хофман), хронична инфантилна (AMS тип II), хронична младежка (AMS тип III или болест на Kugelberg-Welander) и форма за възрастни (AMS тип IV). Заедно с тях са описани още: пренатална форма (SMA 0), вродена аксонална невропатия и гръбначно-мускулна атрофия, свързани с вродена артрогрипоза 1; 3 .

AMS I (остра мускулна атрофия на гръбначния стълб или болест на Вердниг-Хофман) възниква на възраст около 6 месеца и се характеризира с мускулна атрофия и парализа от гръбначен произход. Над 95% от пациентите имат симетрична, прогресираща мускулна слабост и хипо- или атония преди навършване на 3-месечна възраст. Хистопатологично се наблюдава дегенерация на двигателните неврони в предните рога на гръбначния мозък и в ядрата на мозъчния ствол; симпатиковите влакна и пирамидалните снопчета са по-малко засегнати.

При раждането могат да се наблюдават цианоза, артрогрипоза или деформации на скелета (сколиоза) и ставите в резултат на хипотония, налична от вътрематочния живот.

Атрофията и парализата се развиват бързо, като първоначално се появяват в мускулите на гърба, след това прогресивно към мускулите на колана, като накрая засягат дисталните части на крайниците. Мускулната атрофия понякога може да бъде маскирана от мастна тъкан, специфична за деца.

Пациентите нямат екстраокуларно увреждане на мускулите, а слабостта на мускулите на лицето често е минимална или липсва.

Няма лезии в сърдечния мускул, но специфична промяна в основния електрокардиографски ритъм се дължи на фасцикулацията на крайниците и мускулите на гръдната стена.

При деца или новородени фасцикулациите често са ограничени до езика и са трудни за разграничаване от нормалните произволни движения. Постурален тремор на пръстите се наблюдава само от време на време при AMS I. Остеотендиновите рефлекси се премахват след нараняване на периферния двигателен неврон.

Булбарните лезии се появяват няколко месеца или няколко години след началото на заболяването, което причинява неспособността на детето да суче или преглъща и в крайна сметка дихателна недостатъчност и смърт.

Повечето хора умират преди навършване на двегодишна възраст, но понякога индивидите, които имат форми на заболяването, които започват клинично след навършване на 6-месечна възраст, могат да оцелеят в юношеска или зряла възраст.

В някои случаи заболяването може да причини фулминантна мускулна слабост през първите дни от живота. Такива тежки прояви, свързани с ранна булбарна дисфункция, имат средна преживяемост от 5,9 месеца. В 95% от случаите децата умират поради усложнения на болестта до 18-месечна възраст, но ако получат дихателна подкрепа, те могат да живеят повече от две години 1; 3 .

AMS тип II или хронична гръбначно-мускулна атрофия (болест на Dubowitz) е най-честата форма на гръбначно-мускулна атрофия. Проявява се между 6 и 12 месеца и се развива бавно.

Симптомите започват с усещане за слабост в мускулите на долните крайници и багажника. Постепенно усещането за слабост се засилва и детето започва да изпитва затруднения при ходене. Мускулите на горните крайници са засегнати в по-малка степен. Дишането става все по-трудно в резултат на увреждане на дихателните мускули. Обикновено ларингеалните мускули и мускулаторните мускули не са засегнати.

Необичайна особеност на заболяването е постуралният тремор, който засяга пръстите. Смята се, че това е свързано с фасцикулациите на скелетните мускули.

По време на заболяването може да се появи псевдохипертрофия на гастрокнемия и мускулно-скелетни деформации.

Темповете на физическо развитие са нормални, както и развитието на психичните функции.

Продължителността на живота на пациентите с SMA тип II варира от 2 до 30 години, като респираторните инфекции са основната причина за смърт 1; 3 .

AMS тип III или младежка гръбначно-мускулна атрофия (болест на Wohlfart-Kugelberg-Welander) се появява след 18-месечна възраст и има по-леко протичане от първите две.

Хората с AMS III могат да ходят автономно, но често могат да имат проблеми с изкачването или слизането по стълбите на 2-3-годишна възраст. Долните крайници са по-силно засегнати от ръцете. Прогнозата обикновено корелира с максималната достигната двигателна функция. Хората с AMS III, при които състоянието е започнало преди да се научат да ходят, губят способността си да ходят до средата на юношеството, докато хората, които са развили нормалната способност да ходят преди появата на мускулна слабост, могат да поддържат тази способност до трето или четвърто десетилетие от живота.

Прогнозата обикновено е добра 1; 3 .

AMS тип IV започва с мускулна слабост, обикновено през второто или третото десетилетие от живота. Клиничните прояви са подобни на тези при AMS тип III. Като цяло ходът на заболяването е доброкачествен и пациентите имат нормална продължителност на живота 1; 3 .

Вродената аксонална невропатия има пренатално начало, характеризиращо се с тежка мускулна слабост, контрактури на ставите, лицева диплегия, офталмоплегия и дихателна недостатъчност, изискващи незабавна ендотрахеална интубация и вентилация. Многоводието и намалените движения на плода са чести прояви на болестта 3 .

Спиналната мускулна атрофия, свързана с вродена артрогрипоза (вродена артрогрипоза мултиплекс), се проявява с тежка мускулна слабост с пренатално начало (вродени ставни контракти, включващи поне две стави). Намалените движения на плода, многоводието и тазовото предлежание са често срещани. Обикновено децата имат движения само в екстраокуларната и лицевата мускулатура. Смъртта настъпва поради дихателна недостатъчност през първия месец от живота 3 .

Възраст на настъпване

Време за оцеляване

събития

SMA 0
(Пренатално)