Неонатална жълтеница: причини, диагностика, лечение

Неонаталната жълтеница е жълто/жълтото оцветяване на кожата и склерата, което се превръща в симптом на хипербилирубинемия, което от своя страна се причинява от аномалия в метаболизма или екскрецията на билирубин. Неконюгираният билирубин е продукт на разграждане на хемоглобина, който се случва в черния дроб, където се превръща от ензима уридил-дифосфо-глюкуронил трансфераза (UDP-GT) в конюгиран билирубин. Последният е разтворим във вода и бързо се екскретира в жлъчните пътища. (1)

Нормалното ниво на билирубин при педиатричната и възрастната популация е под 1 mg/dL (17 микромола/L), от които по-малко от 5% е конюгираната форма. Конюгираният билирубин реагира бързо (директно) с реагенти. Вместо това измерването на неконюгиран билирубин изисква ускорително съединение и често се нарича индиректен билирубин. Жълтеницата е едно от най-честите новородени събития, което изисква специализирана оценка. Жълтото оцветяване на кожата и склерата се дължи на натрупването на неконюгиран билирубин (индиректен). Персистирането или интензивността на жълтеница в неонаталния период може да отчете основна патология и следователно трябва да бъде много добре оценено и наблюдавано от специалист. Жълтеницата е клиничното наименование на хипербилирубинемия. Внимателното изследване обаче не може да открие новородената жълтеница, докато нивото на серумния билирубин не надвиши 2 mg/dL (34 микромола/L), два пъти над нормалната стойност. (2)

Класификация на жълтеница

Етиология (причини) на неонатална жълтеница според възрастта на поява

Присъства при раждането или се е появил през първите 24 часа:

фетална еритробластоза;
скрит кръвоизлив;
сепсис;
цитомегаловирусна инфекция;
вродена рубеола;
вродена токсоплазмоза.

Появили се на втория или третия ден:

най-често: "физиологичен";
понякога по-тежки форми: синдром на Crigler-Najjar, преходна фамилна неонатална хипербилирубинемия.

Жълтеница между 3 и 7 дни:

сепсис;
други инфекции: луес, токсоплазмоза, цитомегаловирус;
полиглобулия и жълтеница вследствие на синини или хематоми могат да се появят през този период, понякога и по-рано (преждевременно - първи ден).

Жълтеница след първата седмица:

жълтеница на кърменото бебе;
сепсис;
вродена атрезия на жлъчните пътища;
хепатит;
рубеола, херпесна инфекция;
галактоземия;
корпускуларна хемолиза (микросфероцитоза) с постмедикаментозна хемолитична анемия.

Персистиране на жълтеница в продължение на един месец:

синдром на дебела жлъчка (след хемолитична анемия);
холестаза от общо парентерално хранене;
хепатит;
Цитомегаловирусна болест (3)

Положителни диагностични елементи

Дефицитът на UDP-GT води до намалено конюгиране на билирубин, но не се счита за основен фактор в производството на жълтеница.

Способността на черния дроб на новороденото да отделя конюгиран билирубин и други аниони е силно ограничена, което води до повишени нива на билирубин.

При новороденото храносмилателната флора е лоша или липсва и процесът на намаляване на билирубина не се извършва. Червата на новороденото притежава b-глюкуронидаза, ензим, който хидролизира билирубина, за да произведе неконюгиран билирубин. Той може да премине в ентерохепаталната циркулация чрез процес на реабсорбция.

Екскрецията на билирубин е ограничена от следните фактори:

дефицитен чернодробен лиганд;
намалено чернодробно конюгиране чрез синтез и ниска активност на UDP-GT;
забавена чернодробна екскреция;
повишена ентерохепатална циркулация на билирубин, 6 пъти по-интензивна, отколкото при възрастни.

Терапевтичен план според етиологията

По време на първоначалния преглед пациентът има „токсичен“ вид, което може да предполага сепсис или друга основна патология. Кожата и склерата ще бъдат изследвани при подходяща светлина, за предпочитане при естествена светлина. Пациентите с по-меланизирана кожа ще изследват внимателно дланите и ходилата си. При пациенти с хипербилирубинемия (2-3 mg/dL) жълтеница може да бъде по-фина и може да бъде само в склерата. Жълтеницата трябва да бъде добре диференцирана от каротенодерма, като в този случай кожата ще има доста оранжево-жълт оттенък, особено оцветяването ще бъде на нивото на плантарите и палмарите, склерата ще бъде нормално оцветена и серумните нива на билирубин ще бъдат нормални. Бледостта и/или промените в жизнените показатели (тахикардия, хипотония) могат да показват анемия вследствие на масивна загуба на кръв или хемолиза. Големите хематоми могат да предполагат екстраваскуларна хемолиза като причина за хипербилирубинемия.

При палпация на корема хепатомегалията предполага възможността за хепатит (вирусен, лекарствен), който може да е причина за хипербилирубинемия поради хепатоцелуларна дисфункция. Спленомегалията, от друга страна, може да предполага секвестрация на далака при сърповидно-клетъчна болест, портална хипертония или автоимунна хемолиза, която може да възникне при системен лупус еритематозус. (4)

фототерапия

Това е механизъм за детоксикация на билирубин чрез използване на светлинна енергия, за да промени структурата му и да го превърне в молекули, които могат да се отделят, дори ако процесът на свързване е недостатъчен.

Фототерапията превръща билирубина в жълти фотоизомери и безцветни продукти на окисляване. Тяхната липофилност е по-ниска от тази на билирубина и не е необходимо да се изхвърлят чернодробните конюгати. Впоследствие фоточувствителните изомери се екскретират главно с жлъчката, а продуктите на окисляване се екскретират главно с урината.

Принципът на фототерапията се основава на използването на флуоресцентни лампи с най-добра дължина на вълната на абсорбция на билирубин (459 nm). Тъй като пропускливостта на кожата се увеличава с увеличаване на дължината на вълната, оптималната дължина на вълната за фототерапия е в диапазона от 460-490 nm, което съответства на видимия спектър на синята светлина. Фототерапията не използва ултравиолетова светлина (l обменно преливане

Той е посочен в следните случаи:

тежка хемолитична жълтеница, билирубин в пъпната връв> 6 mg/dl;
обективирана анемия от пъпна кръв, Hb 0,5 mg/dl/h и серумен билирубин> 15 mg/dl през първите 48 часа от живота.

Фармацевтично лечение:

албумин-1 g/kgc (5 ml 20% разтвор) - свързва индиректния билирубин, за да го конюгира с черния дроб, с ограничена употреба;
металопорфирини - производството на билирубин се счита за ниско и се счита за бъдещо лекарство за лечение на директен или индиректен билирубин при жълтеница, но има малко неонатални проучвания и ограничена употреба;
фенобарбитал-ензимен индуктор увеличава свързването на билирубина и стимулира активността на UDP-GT. В момента, поради високия риск от невротоксичност, употребата на фенобарбитал обикновено е забранена, което надвишава ползите от метаболизма на билирубина.

Връщайки се към клиничния случай

Първото нещо, което трябва да попитаме в анамнезата, би било "колко време се е случило, в какъв контекст и дали е свързано с висока температура/повръщане/изпражнения или много рядко?"

Детето е преминало възрастта, на която е можело да се появи несъвместимост на групата/Rh, жълтеница при кърмене или физиологична жълтеница. Историята трябва да включва времето на появата на жълтеница, жълтеница в семейството, кръвна група (в системите AB0, Rh), наличие и титър на майчините антитела.

Ако има фамилна анамнеза, можем да включим при подозрения: вроден хепатит, хемолиза на генетични причини (наследствена сфероцитоза; ензимни дефицити: дефицит на G6PD, пируватиназа; хемоглобинопатии: таласемия, b-таласемия), синдром на Криглер-Найджарем, ицитарен синдром (тип I и тип II), OATP-2 полиморфизъм.

Също така, в зависимост от гестационната възраст, недоносените бебета могат да бъдат склонни към продължителна жълтеница. А късните бебета (между 34 и 36 седмици и 6 дни) могат да имат затруднения с кърменето, което също може да доведе до жълтеница поради дехидратация и неадекватен прием на калории, което води до загуба на тегло на бебето. Недостатъчният прием на храна може да доведе до забавяне на билирубина и увеличаване на билирубина интрахепатално.

В случай на малки недоносени деца, които са били хранени парентерално дълго време, жълтеница може да се появи по-често.

Също така в рамките на анамнезата е възможно да се установи приложението на лекарства (витамин К, атропин), които биха могли да предразположат към жълтеница.

Клиничният преглед може да разкрие петехии, хематоми, които могат да показват екстравазация на кръвта и които могат да причинят жълтеница.

В зависимост от други клинични признаци можем да определим други възможни диагнози, като:

макрозомия -> (майка с диабет) възможност за неефективна полицитемия или еритропоеза
свързано с него повръщане -> възможна пилорна стеноза, мекониев илеус или чревна обструкция
липса на изпражнения -> възможност за чревна непроходимост
Синдром на Даун -> възможен хипотиреоидизъм
хепатомегалия -> вирусен или медикаментозен хепатит
спленомегалия -> секвестрация на далака при сърповидно-клетъчна болест, портална хипертония или автоимунна хемолиза
свързано увреждане на кожата -> рубеола, херпесна инфекция
токсичен външен вид -> сепсис

Според лабораторни изследвания и ултразвуково изследване може да се определи вида на хипербилирубинемия (индиректна или директна) и възможна обструкция на жлъчните пътища. Ще се извършват кръвни изследвания: пълна кръвна картина, общ, директен и индиректен билирубин, алкална фосфатаза, чернодробни ензими (ALT, AST), INR, албумин. Ако се подозира хипотиреоидизъм, тогава ще бъдат добавени Т3, Т4, TSH. Ако към жълтеница са добавени храносмилателни признаци или ако бебето е малко на възраст, серумните нива на Na, K, Cl също ще бъдат взети. Също така, ако майката е диабетик, ще се измери кръвната захар и ако има съмнение за сепсис, може да се добави панел TORCH.

След ултразвука ще бъдат установени възможните хирургични диагнози.

Сред най-възможните причини за жълтеница може би:

неадекватен прием на калории и течности,
мекониев илеус или чревна непроходимост,
хепатит,
хемолиза/хемоглобинопатии,
синдром на дебела жлъчка (след хемолитична анемия),
жлъчни обструкции,
Синдром на Гилбърт/Синдром на Криглер-Найджар.

План за лечение

В зависимост от всяка от най-вероятните диагнози, изброени по-горе, можем да изготвим план за лечение.

В случай на неадекватен прием на течности и калории и в зависимост от това колко тежко е засегнато бебето, могат или не могат да се дават рехидратационни инфузии или той може да бъде хоспитализиран до балансиране. Майката ще бъде посъветвана относно правилното хранене и кърмене.

Терапевтичният план в случай на мекониев илеус или чревна обструкция ще бъде адресиран до детския хирург, който ще установи подходящото хирургично лечение.

В случай на хепатит, причината (вирусна или индуцирана от лекарства) ще бъде определена и съответно лекувана.

Ако лабораторните данни показват хемолиза или хемоглобинопатия, като таласемия или сърповидно-клетъчна болест, лечението може да бъде установено съвместно с детски хематолог и може да включва от хронични кръвопреливания до спленектомия, трансплантация на хематопоетични клетки, терапии с хелатиране на желязо и лечение с хидроксиурея. (6.7)

Спазмолитичните агенти (дротаверин) се използват в спастичната етиология на стагнацията на жлъчката. Хирургичното лечение обикновено ще се забави, доколкото е възможно.

При билиарна холестаза, по каквато и да е причина, подозирана или диагностицирана холодоколитиаза, или първичен склерозиращ холангит, или паразитни инфекции или билиарни стриктури, се препоръчва ERCP. (8)

Планът за лечение на диагностициран синдром на Gilbert е строго симптоматичен, тъй като няма лечение. В случай на синдром на Crigler-Najjar, в зависимост от вида на заболяването, могат да бъдат установени няколко терапевтични варианта: фототерапия, плазмафереза, приложение на калциев фосфат, трансплантация на хепатоцити или черен дроб, генна терапия (за тип I) и за тип II, тъй като има по-малка вероятност да развият неврологични последствия, пациентите може да не се нуждаят от лечение на хипербилирубинемия, освен ако това не засяга качеството им на живот; лечението ще включва прилагането на фенобарбитал. (9.10)