Метаболизъм на билирубина

билирубин е линейно тетрапиролитично мастноразтворимо вещество, разработено на нивото макрофаги след ензимния катаболизъм на хема от структурата на хемопротеините. Билирубинът води до човешкото тяло от процесите на ензимен катаболизъм, улавя се и се конюгира в черния дроб и се елиминира от жлъчката. [12]

Процесът на образуване на билирубин

Над 80% от целия билирубин, присъстващ в човешкото тяло, идва от хемоглобина, произтичащ от остарели червени кръвни клетки и уловени от макрофаги.

Другите източници на билирубин са хемопротеини, присъстващи в черния дроб, които са каталази, цитохроми или оксидази и миоглобин.

В същото време около 15-20% от билирубина, присъстващ в тялото, идва от елементи от медуларната червена поредица. Последният стимулира производството на билирубин, когато процесът на еритропоеза е неефективен (като при анемия, таласемия и др.) И разграждането на компонентите, изграждащи еритрона, се разграждат, преди той да достигне циркулацията.

Биохимичният процес на производство на билирубин се провежда на два етапа:

На първия етап, под действието на ензимния процес на хемоксигеназата, метановият мост на хема се разкъсва, се образува биливердин, който се отделя от фиксиращия протеин с освобождаването на желязо.
На втория етап, под действието на ензим, известен като биливердин редуктаза, биливердинът се превръща в билирубин.

На нивото на макрофагите процесът на трансформиране на хема в билирубин протича във времеви интервал между два и три часа. По този начин, в aхемолитична немезида често има повишаване на нивата на билирубин в кръвта (хипербилирубинемия) и много по-рядко хемоглобинурия или хемоглобинемия. При патологичните процеси на хемолиза скоростта на освобождаване на хемоглобина рядко е по-висока от скоростта на производство на билирубин и скоростта на разграждане на хема. [1], [2], [3], [4]

Извършване на процеса на транспортиране, конюгиране и елиминиране на билирубин от жлъчката

Плазменият билирубин, развит в макрофаги, е обратимо свързан с албумин. Тази връзка между билирубина и албумина предотвратява дифузията на билирубин в различни тъканни структури.

По този начин билирубинът присъства в циркулираща кръв се натрупва в молекулите на албумина, като последните влизат в контакт с хепатоцитите (чернодробните клетки). Мембраната на хепатоцитите е снабдена с определени протеинови молекули, които улавят билирубина, присъстващ в състава на албумина, и го интегрират в структурата на цитоплазмата, където е прикрепен към специални протеини, наречени лиганди.

Поради своята мастноразтворима природа, билирубинът в хепатоцитите може да дифузира през липидната мембрана обратно в плазмата. Въпреки това, както лигандините, така и процесът на глюкурониране, на който трябва да бъде подложен неконюгираният билирубин, ограничават дифузията на билирубин обратно в плазмата.

На ниво цитоплазма, билирубинът трябва да бъде подложен на процеса на glicuronoconjugare, процес, който протича под действието на ензим, известен като билирубин-глюкуронилтрансфераза. Следвайки този процес, билирубинът променя биохимичната си структура, превръщайки се във водоразтворим. След преминаване на процеса на глюкурониране, билирубин се екскретира от тялото през жлъчните пътища.

Подобно на билирубин, редица вещества като индоцианиново зелено, бромсулфонфталеин и някои йодирани органични съединения също се екскретират през жлъчните пътища.

Както казах преди, макрофагният билирубин, в неконюгирана сол и с мастноразтворима структура, може да се дифузира обратно в плазмата, като има токсични ефекти върху много структури в тялото, включително нервните клетки в сивото вещество в основата на мозъка. Обаче, билирубиновото поемане, конюгиране и елиминиране на жлъчните пътища предотвратяват това. Ако прекомерно количество билирубин достигне до черния дроб, неговите механизми на усвояване и конюгиране са остарели и неконюгираният билирубин може да се дифузира обратно в плазмата.

В чернодробно заболяване характеризираща се с променена структура и функция на хепатоцитите, жлъчна екскреция на билирубин.

Под действието на светлината, Липоразтворимият билирубин, присъстващ в кожата, се превръща в определени водоразтворими съединения, които се екскретират в жлъчката и урината, без да е необходимо да се подлага на билирубин в процеса на конюгиране с глюкуронова киселина. [1], [2], [4]

Трансформации, които се случват в структурата на билирубина, когато той достигне чревното ниво. Образуване на уробилиногени.

След процеса на глюкурониране, билирубинът достига до чревния тракт, където не се абсорбира в чревната лигавица и се превръща в отпадъчен продукт.

Процесът на дебелото черво протича хидролиза на билирубидингликуронид, процес, катализиран от ензим, известен като бактериална бета-глюкуронидаза. Този процес води до някои безцветни тетрапиролови съединения, наречени стеркобилиногени или уробилиногени.

Определено количество уробилиноген (около 20% от получения уробилиноген) се реабсорбира от лигавицата на дебелото черво и достига порталната циркулация (чернодробна циркулация). Попадайки в черния дроб, чрез бърз енергийно зависим процес, уробилиногените се улавят и екскретират в жлъчката.

Urobilinogenii, До голяма степен се елиминира от тялото чрез изпражненията. След процеса на окисление, наличните във фекалните вещества уробилиногени се превръщат в стеркобилин. Поради наличието на стеркобилин изпражненията са кафяви.

Въпреки това, малко количество от тези уробилиногени остават в надхепаталната вена или в хемороидалните венозни плексуси, откъдето попадат в системното кръвообращение и се елиминират с урината.

При физиологични условия между 24 и 280 mg уробилиногени и стеркобилин се екскретират във фекалиите за 24 часа, количество, подобно на количеството билирубин, екскретирано в жлъчните пътища.

В условия на ускорен транзит или продължителна антибиотична терапия, които водят до унищожаване на чревната микробна флора, процесът на производство на билирубин уробилиноген се забавя.

Ако стомашно-чревни инфекции с проникването на микробни агенти в червата или в условия, при които съдържанието на храна застоява в чревния бивел, процесът на получаване на уробилиноген от билирубин се засилва, както и абсорбцията и елиминирането на уробилиногена през пикочните пътища.

Най-важните етиологични фактори, които определят появата на уробилиногенурия, са увреждането на чернодробната структура, което предотвратява процеса на поглъщане на жлъчката и елиминирането на уробилиногени и хиперсекрецията на билирубин, която се появява в синдром на жълтеница, свързан с хемолиза. [1], [2], [4]

Методи за изследване на метаболизма на билирубина

Най-често използваните методи за изследване на метаболизма на билирубина са определяне на пикочен уробилиноген и дозиране на серумен билирубин (общ билирубин, конюгирана и неконюгирана форма).

Както казах, две форми на серумен билирубин:

конюгирана форма, директна или постхепатална, която е претърпяла чернодробна обработка и
неконюгирана, индиректна или предхепатална форма, която не е претърпяла чернодробна обработка.

Във физиологични условия, стойността на директния билирубин е 4% от общия билирубин, а стойността на индиректния билирубин представлява разликата, получена чрез изваждане на директния билирубин от общия билирубин.

При патологични състояния, при жълтеница на хепатоцелуларна или холестатична етиология, повишаване на стойностите на директен билирубин причинява появата му в урината. Наличието на билирубин в урината показва увеличение на директния серумен билирубин, тъй като индиректният билирубин не се екскретира с урината.

Идентификация уробилиноген в урината, след кратък тест за урина, той може да предостави известна информация за промените в чревния билирубин и как черният дроб улавя и премахва жлъчката от уробилиноген.

При здрави хора уробилиногенът в урината е под границата на откриване. Повишените нива на уробилиноген в урината се наблюдават при хемолитична жълтеница. В този случай има хиперсекреция на билирубин с прекомерно развитие на уробилиногени в червата.

Наличието на уробилиноген в урината, открито след кратък тест за урина, се среща при различните чернодробно заболяване.

Елиминирането на най-голямото количество уробилиноген в урината се извършва в интервала от време между 14 и 16, период след хранене (след обяд). През този период жлъчката тече към червата, с развитието на уробилиноген от билирубин.

В остра бъбречна недостатъчност и в хронично бъбречно заболяване, състояния, характеризиращи се с тежко увреждане на бъбречната функция, билирубин и уробилиноген вече не се екскретират с урината.

В случая може да настъпи изчезването на уробилиногема от урината препятствие пълен холедохален канал, свързан с механична жълтеница. В този случай може да се появят обезцветени изпражнения и само билирубин се екскретира с урината. [1], [2], [3], [4]

Метаболизмът на билирубина при новороденото. Хипербилирубинемия на новороденото

Във вътрематочния период индиректният билирубин се развива от фетални макрофаги и ако премахва трансплацентарно от феталния организъм към майчиния организъм. Чрез този трансплацентарен трансфер се компенсират механизмите на поглъщане, глюкурониране и елиминиране на билирубин.

При раждането механизмите на поемане на билирубин, глюкурониране и елиминиране в тялото на новороденото са непълно узрели, и трансплацентарният трансфер на билирубин се прекъсва. Те водят до появата физиологична жълтеница на новороденото, жълтеница, която обикновено се появява след първите 48 часа от живота и може да продължи една до две седмици.

Механизмите, които осигуряват изчистването на билирубина, присъстващ в тялото на новороденото, узряват през първия месец от живота.

При недоносени бебета, физиологична жълтеница на новороденото той е по-подчертан и продължителен. Това се дължи на наличието на стероид в кърмата, вещество, което инхибира процеса на глюкурониране на билирубина. Тази жълтеница се появява след прилагане на кърмата и може да изчезне след смяната на кърмата с формули от сухо мляко или краве мляко.

Наличието в неонаталния период на a продължителна жълтеница, без съществуването на детерминантите, описани по-горе, може да предполага наличието на a недостатъчност на щитовидната жлеза на новороденото.

Повечето случаи на неонатална хипербилирубинемия се дължат на хемолиза при Rh несъвместимост и незрели. Асоциацията на неонаталната незрялост с появата на Rh несъвместимост увеличава риска от неонатална хипербилирубинемия. В тези случаи прекомерното производство на билирубин е свързано с лоши механизми за елиминиране на индиректния билирубин от кръвта. При тези условия билирубинемията може да достигне стойности от над 20 mg/dl.

Повишените нива на билирубин могат да причинят необратимо увреждане на централната нервна система, с повишен риск от смърт. При тези условия се изисква ежедневна оценка на билирубинемията и кога индиректният билирубин надвишава 16 mg/dl препоръчва се започване на спешно лечение, включващо ексангвинотрансфузия и интравенозни инфузии на човешки албумин.

Поради факта, че излагането на светлина причинява трансформацията на билирубин в определени съединения, които впоследствие могат да бъдат елиминирани, излагането на новороденото с физиологична жълтеница на силен източник на светлина е ефективно. [1], [2], [4]

Синдром на жълтеница

жълтеница или синдром на жълтеница се характеризира с жълтеникаво оцветяване на кожата, лигавиците и склероза. Основната причина за жълтеница е натрупване на билирубин в тъканите.

Склеро-кожна жълтеница става видима, когато билирубинемия надвишава стойностите от 2-2,5 mg/dl. Повишаването на насочените стойности на серумен билирубин определя появата на склеро-тегументарна жълтеница много по-интензивно от увеличаването на серумните стойности на индиректния билирубин. Това се дължи на факта, че директният билирубин, поради своята водоразтворима структура и нестабилната си фиксация в албумин, може лесно да се дифузира в интерстициалната течност, чрез която се прикрепя към еластичните влакна в кожата и склерозата. По този начин се обяснява устойчивостта на склеро-тегументарната жълтеница по време на лечебния период, след като стойностите на билирубинемията се върнат до физиологичните граници.

При злокачествени туморни образувания, които причиняват тотална обструкция на канала, склеро-тегументарният жлъчен канал има зеленикав оттенък, дължащ се на процеса на окисляване на билирубина с трансформацията в биливердин, процес, който протича върху кожата.

По-долу ще представим основните заболявания, характеризиращи се с появата на синдром на жълтеница:

Жълтеница при хемолитична анемия

Непрякото свръхпроизводство на билирубин не може да бъде изцяло подложено на процеса на чернодробно усвояване и глюкурониране и по този начин се натрупва в кръвта, където присъства в големи количества; При тези условия прекомерните количества директен билирубин се екскретират и елиминират чрез жлъчката. В случай на хемолиза, процесът на разграждане на хемоглобина от червените кръвни клетки, налични в циркулиращата кръв, се ускорява и по този начин черният дроб става неспособен да улавя, конюгира и елиминира излишния билирубин. При тези условия продължителността на живота на червените кръвни клетки е около 20 дни, много по-кратка от нормалната продължителност на живота на червените кръвни клетки, 120 дни. В същото време разграденият хемоглобин достига 40 грама всеки ден. Въпреки че при тези условия производството на билирубин е много ускорено, серумният билирубин не надвишава 2-3 mg/dl. Това се дължи на факта, че черният дроб има висока способност да изчиства индиректния билирубин. Ако човек с хемолитична жълтеница е посетен от лекар със стойности на серумен билирубин над 5 mg/dl, подозира се наличие на чернодробна дисфункция.

Механична жълтеница

Това се дължи на невъзможността да се елиминира билирубин директно през жлъчните пътища, с неговия рефлукс в кръвта. Основната причина за механичната жълтеница е тотална обструкция на холедохалния канал.

Синдром на Дъбин-Джонсън

Характеризира се с недостиг на елиминиране на конюгирания билирубин, наличен в циркулиращата кръв. В този случай се включват серумните стойности на директния билирубин между 2 и 5 mg/dl, но може да се увеличи до 15 mg/dl. Пациентите с диагноза синдром на Dubin-Johnson имат дефицит в процеса на елиминиране на жлъчката на йодирани съединения, които имат ролята да замъгляват лигавицата на жлъчните пътища.

Интрахепатална холестаза

Това предполага наличието на дефицит в процеса на образуване на воден жлъчен поток, който определя директен билирубинов рефлукс достигна жлъчните пътища обратно до кръвоносните капиляри.

Хепатоцелуларна жълтеница

Синдром на Crigler-Najjar

Характеризира се с дефицит в процеса на глюкурониране на билирубин, причиняващ връщането на неконюгиран билирубин в кръвта. Следователно, стойностите на серумния билирубин ще се повишат особено много. Поради тежко увреждане на процеса на глюкурониране на билирубин, пациентите със синдром на Crigler-Najjar имат серумни стойности на индиректния билирубин 15-48 mg/dl. При тези условия съществува повишен риск от увреждане на мозъчните и мозъчните мозъци с появата на ядрена жълтеница и повишен риск от смърт. В случай на новородени, диагностицирани с този синдром и които все още оцеляват, присъстват серумни стойности на билирубин между 15 и 25 mg/dl и от клинична гледна точка основната неврологична проява, която става хронична, е атаксия.

Синдром на Гилбърт

Характеризира се с намаляване на броя на лигандите, присъстващи в структурата на хепатоцитите, което имплицитно забавя процеса на глюкурониране на неконюгирания билирубин. В този случай има забавяне в процеса на отстраняване на индиректния билирубин от плазмата. Синдромът на Gilbert е генетично заболяване, предавано от семейството, характеризиращо се с появата на жълтеница след 20-годишна възраст. В този случай стойностите на индиректния билирубин са по-малко от 3 mg/dl и може да се увеличи в резултат на инфекции, фебрилен синдром, интензивно физическо натоварване, продължително гладуване или консумация на алкохол.

Роторен синдром

Характеризира се с повишаване на серумния конюгиран билирубин, подобни на тези при синдрома на Дъбин-Джонсън и наличието на дефицит в процеса на директно съхранение на билирубин. [1], [3], [4]