Излишък на андрогени (хиперандрогенизъм)

Излишък на андрогени или хиперандрогения е най-често срещаният ендокринно разстройство при жени в репродуктивна възраст.

Характеризиращо се с производството на излишък от андрогени от надбъбречните жлези, яйчниците или мастната тъкан, андрогенният излишък може да бъде резултат и от повишена периферна чувствителност към циркулиращите андрогени. Излишъкът от андрогени засяга различни тъкани и органи, причинявайки клинични състояния, вариращи от акне до хирзутизъм до истинска вирилизация.

Източници на андрогени при жените

Източниците на андроген при жените са жлези с вътрешна секреция: надбъбреци и яйчници и периферна тъкан като мастна тъкан и кожа. Черният дроб и червата играят незначителна роля в производството на андрогени, особено в периферното превръщане на тестостерона в най-активната му форма дихидротестостерон.

Ендокринни жлези секретира 5 андрогена по подобни механизми:

дихидроепиандростерон сулфат - DHEAS
дихидроепиандростерон - DHEA
андростендион
тестостерон
андростендиол.

Тестостеронът е единственият андроген с пряка андрогенна активност, докато останалите са предшественици на тестостерона.

яйчниците под контрола на лутеинизиращия хормон те произвеждат 50% от общия тестостерон, повишавайки се до 75% в средата на цикъла. Яйчниците секретират 50% от общия андростендион и малки количества DHEA. Тестостеронът се използва като маркер за секреция на андроген на яйчниците, но надбъбречните жлези чрез периферно превръщане на андростендион в тестостерон също допринасят за общия тестостерон.

Надбъбречни жлези те произвеждат цялото количество DHEAS и 80% от DHEA. Надбъбречните жлези отделят 50% от андростендиона и 25% от циркулиращите нива на тестостерон. DHEAS и 11-андростендионът не се секретират от яйчниците и по този начин се използват като маркери на надбъбречната андрогенна секреция. Тяхната секреция зависи от ACTH, пролактин и естроген.

Кожа, мазнини и пикочно-половата система са важни периферни места за производство на андроген. Андростендионът и до известна степен DHEA се превръщат в тестостерон в кожата.
DHT е вътрекринен хормон, който се произвежда, действа и се метаболизира в прицелните тъкани. DHT се произвежда от действието на ензимите 5-редуктаза върху тестостерон, андростендион и DHEA. Съществуват две различни форми на ензима 5-редуктаза: тип 1 се среща главно в кожата и черния дроб, а тип 2 се среща главно в пикочно-половата система.

В пилозната единица и периферните тъкани DHT се метаболизира допълнително до 3-алфа андростендиол.

Механизмът на действие на андрогените

Ефектите на андрогените

андрогени предизвикват мъжественост и са отговорни за образуването на мъжки полови органи в плода. Тяхното отсъствие или отсъствие на тестостеронови рецептори определя женския фенотип въпреки 46 XY кариотипа. Те са отговорни за развитието на вторичните полови органи и семенните канали, семенните мехурчета и простатата. Жените след раждането не са толкова чувствителни, колкото плода към андрогените, които предизвикват растеж на косата по време, временна алопеция, акне, уголемяване на клитора, производство на себум и удебеляване на гласа.

Излишък на андрогени засяга главно пилозната единица и репродуктивната система:
Pilosebaceous единица отделя себум и образува коса. Има два вида коса: лануго и терминал. Фината коса на плода и възрастните е валус или лануго. Тези нишки са фини, къси и непигментирани. Дебелите и пигментирани прежди се наричат крайни прежди. Това са срамните, аксиларните, гръдните и лицевите андроген чувствителни. Разпространението им зависи главно от генетиката. Тъй като нивото на андроген се увеличава, повече вълни в чувствителните към андроген зони се трансформират в крайни нишки. Резултатът е хирзутизъм. Андрогените удължават фазата на растеж на косата и насърчават нейното превръщане от велус в терминал. Хирзутизмът засяга 80% от жените с хиперандрогения. Производството на себум от пилозната единица също се увеличава от андрогените.

Назовават се лезии на пилозната единица акне. Акнето може да се влоши или да се инициира от растежа на андрогени, тъй като производството на себум се увеличава и косменият фоликул се блокира от кератинизация. Бактерията Propionibacterium acnes се размножава чрез хидролизиране на триглицеридите от себум до глицерол и мастни киселини, които са възпалителни. Ще се развие възпалителна лезия.

Прогресивните етапи на лезии на акне са следните:
Невъзпалителни лезии:

отворени комедоми (бели точки)
затворени комедоми (черни точки).

Възпалителни лезии:

папули
пустули
възли.

В синдром на поликистозните яйчници, Най-честата причина за излишък на андрогени и хирзутизъм, яйчниковите текални клетки увеличават производството на андроген под стимулиращото действие на LH. Хиперинсулинемията, дължаща се на периферна инсулинова резистентност, често присъства при жени с това състояние и насърчава хиперандрогенизма, като свързва инсулина с инсулиновия растежен фактор. Инсулинът имитира действието на фактора, като увеличава производството на андрогени в течните клетки. Повечето пациенти са безплодни поради ановулация. Увеличават се и спонтанните аборти.

Нарастваща активност 5-редуктазен ензим в периферните тъкани или повишената чувствителност към андрогенните рецептори може да е причина за идиопатичен хирзутизъм, втората водеща причина за хирзутизъм. В тези случаи клиничните признаци не съответстват на високото ниво на андрогени.
Всеки ензимен дефект в яйчниковите и надбъбречните пътища на производство на андроген може да причини излишък на андрогени. Вродената надбъбречна хиперплазия е най-честата причина за ензимен дефицит.

Надбъбречни или яйчникови тумори са по-редки причини за андрогенизъм. Тези тумори секретират високи нива на андрогени, причинявайки внезапна поява на андрогенен излишък и бързо прогресиране на симптомите.

поглъщане андрогените или агентите с андроген-подобна активност могат да причинят хирзутизъм, акне и вирилизация. Пероралните контрацептивни прогестини са в категорията на проандрогенните поради тяхното получаване от тестостерон, но прогестиновите орални контрацептиви в адекватни дози не са андрогенни при жените. Андрогенните ефекти се наблюдават само при високи дози при гризачи.

Причини и рискови фактори

Прекомерно производство на андроген от яйчниците или надбъбречните жлези е най-честата причина за излишък на андрогени. Ненормалният метаболизъм на стероидите, дисфункцията на андрогенните рецептори и употребата на андрогенни лекарства също могат да бъдат причина.

Синдром на поликистозните яйчници е най-често срещаното андрогенно разстройство, засягащо 10% от жените. Включва необичайна овулация заедно с излишните андрогени и поликистозните яйчници. Екстремна форма, хиперкекозата може да доведе до високи нива на тестостерон.
Тумори на яйчниците секретира големи количества тестостерон. Клетъчните тумори на Sertoli-Leyding, хилумните тумори са най-често срещаните. Туморите на Sertoli-Leyding достигат осезаеми размери по време на клиничната диагноза.
Надбъбречни тумори (аденоми, карциноми), които отделят адекватни количества андрогени, са редки.
Синдром на Кушинг: тези пациенти отделят високи нива на андрогени, но наличието на клинични прояви без други признаци на синдрома е необичайно.
Леки андрогенни разстройства:

синдром на поликистозните яйчници овулатор
идиопатичен хиперандрогенизъм
идиопатичен хирзутизъм.

фактически: поглъщането на андроген причинява хирзутизъм, акне и вирилизация.
Задача: Тестостеронът се повишава по време на нормална бременност. Повишеното свързване с протеини и плацентарната ароматизация на андрогените до естроген предпазва както майката, така и плода.

Знаци и симптоми

Най-честата причина за хиперандрогения се появява в юношеството или детството.

история е от съществено значение за оценката на излишните андрогени:

пациентката няма хирзутизъм, ако не забележи разлика между разпределението на косата си и тази на нейните роднини
надбъбречната хиперплазия се наследява
Фамилната анамнеза за диабет тип 2 може да показва инсулинова резистентност
подробна история на характера на менархе: ановулация, олигоменорея и дисфункционално маточно кървене
репродуктивна история, включително аборти
анамнеза за галакторея или симптоми на дисфункция на щитовидната жлеза
историческа епоха на прояви на андрогенизъм
хирзутизъм, акне, алопеция, прекомерен себум и себорея са признаци на хиперандрогения
бързото начало на хирзутизъм е характерно за андроген-секретиращите тумори, докато бавното начало принадлежи към ендокринно разстройство
признаците на вирилизация включват удебеляване на гласа, темпорална алопеция, клиторомегалия и свиване на гърдите.

Физическо изследване

Трябва да се определят теглото, височината, телесният индекс и съотношението талия-бедра. Повишените стойности са свързани с повишена сърдечно-съдова смъртност.

хирзутизъм Това е признат прекомерен растеж на косата в чувствителните към андроген зони. Расовите, генетичните и етническите различия засягат хирзутизма. Трябва да се провери цялото тяло. Особено внимание трябва да се обърне на брадичката, устните, гърдите, гръдната кост и бялата линия между пъпа и пубиса.

вирилизация това е относително необичайно и се среща при тежък хиперандрогенизъм. Характеризира се с временна алопеция, атрофия на гърдите, андрогенно развитие на гърдите, хитротрофия на клитора, аменорея, удебеляване на гласа и тежък хирзутизъм. Клиторомегалия се дефинира, когато умножението на сагиталния диаметър с напречния диаметър на клитора е над 35 mm.

акне това е изолиран симптом, който може да не се счита за признак на андрогенизъм. Тежестта на лезиите от акне изисква оценка, включително брой, вид и разпределение. Трябва да се изследват няколко области на тялото: отпред, гърдите и гърба.

Acanthosis nigricans представлява хиперпигментация на кожата на гърба на врата, под мишниците и слабините. Кожата е кадифена, а цветът варира от кафяв до черен. Заедно с хирзутизма това поражда подозрението за инсулинова резистентност и хиперандрогенизъм.

гърди трябва да се изследва за галакторея, а щитовидната жлеза да се палпира.

Еволюцията на болестта

Излишните андрогени сами по себе си не причиняват смъртност и заболеваемост, но са свързани с:

инсулинова резистентност
дислипидемия
хипертония и съдови заболявания.

Андроген-секретиращите тумори са рядкост и около 30% са злокачествени.

Диагностична

Лабораторни изследвания

откриване на участващите андрогени, степента на хиперсекреция и произхода на андрогените
надбъбречни жлези: практически всички DHEAS се произвеждат от надбъбречните жлези
яйчници: две трети от циркулиращия тестостерон идва от яйчниците
Периферно производство: 3-алфа андростендиол глюкуронидът е метаболит на DHT и показва нивото на активност и конверсия в целевите тъкани на тестостерон
оценка на FSH, общ и свободен тестостерон, 17-хидроксипрогестерон, DHEAS, SHBG, пролактин
тестът за LH трябва да се извърши по време на началната фоликуларна фаза на менструалния цикъл сутрин поради дневния ритъм на надбъбречните стероиди
LH или FSH, повишени над 2,5, се откриват при две трети от жените със синдром на поликистозните яйчници
нивата на тестостерон над 2 ng/ml или 2,5 пъти над максималната нормална стойност предполагат тумор на яйчниците
Тестването на безплатен тестостерон е ограничено до пациенти с признаци на хиперандрогения при наличие на нормален тестостерон и DHEAS
Затлъстелите жени имат високи нива на тестостерон поради ниска SHBG и хиперинсулинемия
Повишената DHEAS показва надбъбречен тумор
Пролактинът понякога се повишава при хирзутизъм, когато другите тестове са нормални
кръвната захар на гладно и инсулина на гладно трябва да се изследва при жени със затлъстяване или със синдром на поликистозните яйчници
Проучванията с кортизол са показани, ако физическият преглед показва синдром на Кушинг, 24-часова оценка на свободния кортизол в урината.

Образни изследвания

Ултразвукът позволява оценка на яйчниците. Поликистозните яйчници се определят като имащи 12 или повече фоликула с диаметър между 2-9 mm или увеличен обем на яйчниците. Наличието на синдрома в един яйчник е достатъчно за поставяне на диагнозата. Приблизително 20% от здравите пациенти могат да имат ултразвукови поликистозни яйчници, а пациентите със синдром могат да имат нормални яйчници. Доплер тестът е полезен за откриване на тумори и тяхното местоположение, но малки хиларни тумори могат да бъдат пропуснати. Помага за откриване на хиперкекоза на яйчниците.
CT сканирането помага за диагностициране на андроген-секретиращи надбъбречни тумори.

Лечение

Медицинското лечение изисква поддръжка за дълго време тъй като за постигане на задоволителни клинични ефекти са необходими няколко месеца. Медикаментозната терапия коригира симптомите чрез понижаване на серумните нива на тестостерон и блокиране на периферното действие.

Потискане на андрогена яйчници чрез прилагане на контрацептиви или GnRh агонисти и естрогенна терапия. Потискане на надбъбречните жлези чрез приложение на глюкокортикоиди: дексаметазон и прединизолон. Използване на антиандрогени: спиронолактон, флутамид, ципротерон. Използване на 5 алфа редуктаза-финастерид инхибитор. Администрация на бромокриптин при хиперпролактинемия. Използване на проинсулинови лекарства: метформин, тиазолидиндион.

Орални контрацептиви, комбинирани с антиандрогени са първият подход при неадренална андрогенизъм. Само контрацептивите имат ниска ефективност при лечението на излишните андрогени, но те осигуряват адекватна контрацепция, помагат за лечение на акне и противодействат на риска от рак на ендометриума, свързан с ановулация и естрогенна стимулация. Добавят се антиандрогени, за да се максимизират резултатите от терапията с хирзутизъм.

прогестини в подходящи дози потиска функцията на яйчниците и намалява хирзутизма. Той не предлага допълнителни ползи и се използва само при пациенти, за които не са показани контрацептиви.

Надбъбречната хиперандрогения (надбъбречна хиперплазия, синдром на Кушинг) реагира на лечението глюкокортикоид с преднизолон или дексаметазон в малки дози. Дългосрочният ефект на ниските дози глюкокортикоидна терапия върху костния метаболизъм е неясен, поради което терапията трябва да бъде прекратена след 3 месеца.

Потискането на андрогенната секреция има ограничена ефективност при намаляване на растежа на косата, като най-добри резултати се получават чрез използване на антиандрогени. Заедно с оралните контрацептиви, те са ефективни при лечението на хиперандрогения. Спиронолактон, финастерид, флутамид и ципротерон ацетат показват еднаква ефективност. Жените, които искат да забременеят или са бременни, няма да използват тези лекарства поради риск от фетализация на плода.

GnRh агонисти са ефективни при някои форми на тежък хирзутизъм и вирилизъм, вторични на хиперандрогенизма на яйчниците. Те потискат производството на яйчникови андрогени, като инхибират секрецията на гонадотропин. Естрогенната терапия се използва за борба с ефектите от терапията.

Хирургична терапия

При тежки случаи на хипертекоза и тежък хирзутизъм овариектомия може да бъде показан при жени над 35 години със семейство. Естрогенната добавка след оваректомия предотвратява остеопорозата и вазомоторните симптоми. Лазерна терапия на яйчниците е ефективен при възстановяване на овулацията при пациенти с поликистозни яйчници, които искат да заченат дете и са устойчиви на кломифен.