Амиотрофи на гръбначния стълб

Спинални амиотрофии или гръбначни мускулни атрофии са хетерогенна генетична и клинична група инвалидизиращи редки състояния, характеризиращи се с дегенерация на долните двигателни неврони (разположен в предния медуларен рог) и вторична атрофия на различни мускулни групи. Клиничният спектър на различни гръбначно-мускулни атрофии варира от ранна детска смърт до нормален живот на възрастни с лека слабост.

При всички гръбначни амиотрофии основната характеристика е мускулна слабост, свързана с мускулна атрофия. Това е резултат от денервация или загуба на сигнала за свиване, предаван от моторните неврони в гръбначния мозък. Обикновено електрическият сигнал се предава от гръбначния мозък към мускулите през аксона на моторния неврон, но при гръбначните амиотрофи целият двигателен неврон или само неговият аксон е загубил способността си да предава сигнали на мускулите.

Симптоми на амиотрофии Травмите на гръбначния мозък са тясно свързани и понякога възрастта на появата. Някои състояния имат различни клинични прояви от детството до зряла възраст, като различни засегнати индивиди проявяват някакво увреждане между тези две крайности. Други гръбначни амиотрофи имат различна и често тежка еволюция. Някои от тях са много редки и са описани само при няколко индивида. Въпреки това, във всички случаи повечето от симптомите са следствие от мускулна слабост.

Въпреки че наличието на симптоми може да показва определено генетично състояние в групата на гръбначните амиотрофии, болестта със сигурност може да бъде потвърдена само чрез генетично тестване, което открива отговорната генетична мутация.

Както при повечето генетични състояния, няма лечение за гръбначни амиотрофии. Поддържащите терапии се използват широко за пациенти и често включват участието на няколко медицински дисциплини, включително пневмология, неврология, ортопедична хирургия, ATI и хранене. Пациентите също се възползват от използването на асистирани технологии.

Патофизиологичен механизъм

Амиотрофите на гръбначния стълб се причиняват от последователна дегенерация на двигателни единици чрез прогресивна загуба на клетки от предния гръбначен рог. Ядрата на черепните нерви V-XII в долния мозък също могат да бъдат включени. Хистологично могат да се наблюдават различни етапи на дегенерация. Тъй като броят на нервните клетки намалява, заместването става чрез глиоза, пикноза и вторична валерова дегенерация на корените и периферните нерви. Тези процеси обикновено започват от опашния край на гръбначния мозък и са симетрични. Долните крайници са засегнати по-бързо и по-дълбоко от горните крайници. Тази дегенерация засяга предимно проксималните мускули преди дисталните.

Класификация

В зависимост от вида на засегнатите мускули, гръбначните амиотрофии могат да бъдат разделени на:

проксимални гръбначни амиотрофии (състояния, които засягат предимно проксималните мускули)
дистални гръбначни амиотрофи (състояния, които се припокриват с дистални наследствени двигателни невропатии и засягат главно дисталните мускули).

В зависимост от разпространението амиотрофиите се разделят на:

автозомно-рецесивна проксимална спинална амиотрофия, отговорна за 95% от случаите и често наричана спинална амиотрофия (състояние, свързано с генетичната мутация на гена SMN1 на хромозома 5q)
локализирани гръбначни амиотрофии, по-редки състояния, описани само при няколко пациенти по целия свят (свързани с мутации в гени, различни от SMN1, понякога наричани не-5q гръбначни мускулни атрофии).

Прави се по-подробна класификация в зависимост от гена, свързан със състоянието (ако е идентифициран):

При всички форми на спинална амиотрофия (с изключение на Х 1-свързана гръбначна амиотрофия) засегнати са само двигателните неврони, разположени в предните медуларни рога; сензорните неврони, които се намират в задния рог, не са засегнати. Наследствените състояния, които причиняват слабост поради двигателна денервация и сензорно увреждане поради сензорна денервация, са известни като наследствени двигателни и сензорни невропатии.

Причини и рискови фактори

Спиналните амиотрофи тип I-IV, най-често срещаните, се причиняват от SMN гена на дългото рамо на хромозома 5. Делециите или мутациите в SMN гена значително намаляват експресията на SMN протеина с анормална обработка на долните двигателни неврони. SMN протеинът е част от мултимерен протеинов комплекс, който играе критична роля в сглобяването на snRNP. Тези snRNP са от съществено значение за дублирането преди mRNA. Намаленото или анормално образуване на snRNPs има токсичен ефект върху нормалната клетъчна функция. Не е ясно защо тази мутация причинява селективна дегенерация на двигателните неврони, въпреки че SMN протеинът се експресира в много други видове неврони и органи.

Генът NAIP контролира протеина, който инхибира невроналната апоптоза. Хомозиготни делеции на този ген се откриват при 45% от пациентите с тип I амиотрофия и 18% с тип II или III. Този ген помага за контролиране на програмирана клетъчна смърт. Изглежда, че делецията на гени е свързана с тежки фенотипи на заболяването.

Знаци и симптоми

Епидемиология

Спиналните амотрофи имат честота на 1 случай на 15 000 живородени. Разпространението на генетичните носители е 1:80. Мускулните амиотрофи засягат еднакво мъжете и жените; прогресията на заболяването е по-тежка при мъжете.

Спинална амиотрофия

Симптомите на гръбначната амиотрофия варират в широки граници в зависимост от вида на засегнатата амиотрофия, стадия на заболяването и индивидуалните фактори; обща клинична картина включва:
- арефлексия особено в крайниците
- обща мускулна слабост, мускулна хипотония, несръчност
- трудност на основното двигателно развитие: седене, повдигане, ходене
- при деца: заемане на позиция на жаба, когато детето е седнало
- загуба на сила в белодробните мускули: слаба кашлица, слаб плач, натрупване на секрет в белите дробове, дихателен дистрес
- торб с форма на камбана поради използването само на коремните мускули за дишане
- изпотени ръце, фасцикулации на езика, затруднено смучене или преглъщане
- артрогрипоза, тегло под нормата.

Спинална амиотрофия тип I (остра детска или болест на Вердниг-Хофман)

Болестта започва преди 6-месечна възраст и 95% от пациентите показват симптоми до 3-месечна възраст. Мускулната слабост е тежка и прогресивна, свързана с хипотония или отпускане. Булбарната дисфункция включва намален капацитет на смучене, намалено преглъщане и дихателна недостатъчност. Пациентите нямат увреждане на екстраокуларните мускули и слабостта на лицето често е минимална или липсва. Децата изглеждат нащрек, без признаци на мозъчно увреждане.
Нарушение на движенията на плода се наблюдава в 30% от случаите, а при 60% от децата със спинална амиотрофия тип I е налице отпуснат детски синдром. При раждането се наблюдава продължителна цианоза. Понякога болестта може да причини фулминантна слабост през първите дни от живота. Тежката слабост и ранната булбарна дисфункция са свързани с кратка продължителност на живота, с 6-месечна преживяемост. В 95% от случаите децата умират от усложнения на заболяването на възраст 18 месеца.

Спинална амиотрофия тип II (хронична детска форма)

Това е най-честата форма на гръбначна амиотрофия, лекарите я смятат за припокриващ се синдром между I и II тип. Болестта започва при повечето деца между 6 и 18 месеца. Най-честата клинична проява, наблюдавана от родителите, е забавено двигателно развитие. Пациентите изпитват затруднения да седят самостоятелно или да стоят в ортостатизъм до 1-годишна възраст.
Необичайна характеристика на заболяването е постуралният тремор, който засяга пръстите, вероятно причинен от фасцикулациите на скелетните мускули. Възможно е да се появят псевдохипертрофия на гастрокнемийния мускул, мускулно-скелетни деформации и дихателна недостатъчност. Продължителността на живота на тези пациенти варира от 2 до 30 години. Респираторните инфекции са причина за повечето смъртни случаи.

Спинална амиотрофия тип III (хроничен юношески или синдром на Kugelberg-Welander)

Това е лека форма на автозомно-рецесивна гръбначна амиотрофия, която настъпва след 18 месеца. Характеризира се с бавна прогресивна проксимална слабост. Повечето деца могат да ходят и да стоят, но имат проблеми с двигателните умения, като изкачване и спускане по стълби. Булбарната дисфункция се появява късно в хода на заболяването. Пациентите могат да показват признаци на псевдохипертрофия. Болестта протича бавно, като пациентите имат нормална продължителност на живота.

Спинална амиотрофия тип IV (форма за начало при възрастни)

Началото обикновено е на 30-годишна възраст. Болестта имитира симптомите от тип III. Като цяло протичането на заболяването е доброкачествено и пациентите имат нормална продължителност на живота.

Х-свързани амиотрофии

- мускулни крампи и прогресивна слабост с поява най-често между 30-40 години
- слабост на езика и мускулите на устната кухина, фасцикулации
- прогресивна слабост на мускулите на крайниците с атрофия
- Булбарни признаци: затруднено преглъщане, дишане, говорене и други функции на ларинкса
- долни двигателни признаци: слабост и мускулна атрофия
- първична сензорна невропатия: загуба на усещане и парестезия
- умишлено треперене на ръцете
- Бабински плантарен отговор
- дълбоки сухожилни рефлекси липсват или са ниски
- ендокринни признаци: гинекомастия, импотентност, еректилна дисфункция, атрофия на тестисите.

Дистални амиотрофии

- диафрагмална парализа, особено дистална мускулна атрофия
- прогресивна симетрична мускулна слабост
- дисфункция на вегетативния нерв
- периферна сензорна невропатия
- влошен дихателен дистрес в легнало положение
- прекомерно изпотяване и аритмии.

Вродена дистална спинална амиотрофия

Наследствено генетично състояние, характеризиращо се с мускулна атрофия, особено в дисталните мускули на краката и ръцете, с ранно начало на контракции на бедрото, коляното и глезена.

Заболеваемост и смъртност

Спиналните амиотрофи тип III и IV, в сравнение с типове I и II, позволяват оцеляване до зряла възраст. Значителната заболеваемост е резултат от прогресивна слабост, като пациентите изпитват трудности при изкачване по стълби и често страдат от травма от падане. Повечето пациенти използват инвалидна количка, когато са на 40 години. Сколиозата и контрактурите на ставите също са често срещани. Заболеваемостта, свързана с тези състояния, може да бъде сведена до минимум чрез гръбначни операции и интензивна физиотерапия. Дихателната недостатъчност при типове III и IV не е толкова често срещана, както при типове I и II. Дихателната недостатъчност може да бъде контролирана медицински, което изисква механична вентилация.

Диагностична

Молекулярно генетично тестване

Рутинното диагностично тестване за гръбначни амиотрофии включва анализ на специфична мутация за откриване на различни хромозомни делеции.

Други тестове

Нивата на креатин серумна киназа могат да бъдат повишени, но не на стойността, установена при хора с мускулна дистрофия. Нивата на серумна алдолаза също често са повишени при хора със спинална амиотрофия тип III и IV.

Образни изследвания

Ултразвуковото изобразяване на мускулите се използва за оценка на неврогенната атрофия, но е неспецифично. Ултразвукът не е предпочитан метод за оценка на пациенти със спинални амиотрофи. Невроизобразяването не показва мозъчни аномалии.

Мускулна биопсия

Показва неврогенна атрофия и хронична реиннервация. Промените в скелетната мускулатура включват атрофия с комбинация от къси и дълги, хипертрофични влакна. Тези влакна са разделени от влакнеста тъкан и изобилие от мазнини.

Електромиография и изследвания на нервната проводимост

Тези тестове могат да бъдат много полезни за лекаря при диагностициране на гръбначни амиотрофии. Дифузни аномалии на ЕМГ се наблюдават в крайниците и лумбалните мускули. Елементите са характерни за дегенерацията на аксоните. Потенциалите на действие на двигателните единици намаляват постепенно по амплитуда. Потенциалите за действие на сензорните нерви са нормални.

Лечение

Лечението на гръбначните амиотрофи е по-благоприятно, целящо да подобри качеството на живот на пациента и да сведе до минимум инвалидността, особено при пациенти с бавна прогресия. Той се опитва да максимизира независимостта и качеството на живот на пациента във всеки етап от заболяването.

Лечението на пациенти с начало на заболяването при възрастни е подобно на това при амиотрофична латерална склероза, с изключение на еволюцията и значително по-дългия живот. Мултидисциплинарният подход е от съществено значение. След установяване на диагнозата се препоръчват: нощна оксиметрия, тестване на функциите на дихателните мускули, ефикасност на кашлицата, принудителна жизнена способност, видео изследване на преглъщането, физиотерапевтична и професионална оценка, рентгенография на гръбначния стълб и бедрото. Разпознаването на долночелюстна дисфункция, проявяващо се с ограничено отваряне на устата, е важен фактор за предотвратяване на аспирацията.

Могат да се обмислят интервенции като физиотерапия на гърдите, асистирана кашлица, неинвазивна нощна вентилация и фундопликация на Nissen за мобилни пациенти.

физиотерапия

Амиотрофите на гръбначния стълб нямат лечебно лечение, така че медицинската помощ е насочена към симптоматичен контрол и превантивна рехабилитация. Поддържането на мобилността на ставите е много важно за намаляване на честотата на договори. Най-чести са контрактурите при плантарна флексия. Ортезите на глезена, носени през нощта, предотвратяват тези контрактури. Водната терапия е отличен начин за поддържане на мобилност, сила и гъвкавост.

Хирургична терапия

Хирургичният ремонт може да коригира и стабилизира гръбначния стълб и могат да бъдат показани ранни ортопедични интервенции при пациенти с продължителна преживяемост. Чести са сублуксациите и луксациите на бедрата. Предпочита се нехирургично лечение, ако болката не е силна поради честотата на повтарящи се луксации.
Неинвазивната вентилация и перкутанната гастростомия подобряват качеството на живот, но нямат ефект върху оцеляването. Тези условия могат да удължат живота, особено при пациенти с бавно прогресиращи заболявания и да донесат комфорт при бързо прогресиращи детски форми.

Фармакологична терапия

Изпробвани са много лекарства за спинална амиотрофия, включително повишено производство на SMN2 протеин или за увеличаване на включването на екзон 7 (фенилбутират, валпроева киселина, субероиланилид на хидроксамова киселина и хидроксиурея). Изследваното невропротективно лекарство включва габапентин и рилузол, предпазващи от оксидативен стрес. Терапиите със стволови клетки са все още в експериментален етап.
Само едно руско проучване предполага, че литият има роля в забавянето на прогресията на болестта.

Усложнения терапия

предотвратяване

Семействата на пациенти със спинална амиотрофия се нуждаят от генетично консултиране. Получаването на пълна семейна история улеснява генетичното консултиране. Предлага се тестване на превозвач. Образованието за това как да се наследи болестта е важно за пациентите, които искат бременност. Освен това се установява ролята на пренаталната диагностика, особено при носители на гени или такива с форми с ювенилно или възрастно начало.