Метформин като геропротективна молекула

През последните години метформинът се предлага като геропротективна молекула поради неговите анти-стареещи ефекти, съобщени в многобройни предклинични проучвания. Освен това, някои ретроспективни проучвания, включително пациенти с диабет тип 2, подчертават многобройните му плейотропни ефекти, в допълнение към действието му върху метаболизма на въглехидратите. По този начин бяха открити множество клетъчни мишени на метформин, чиято модулация води до защитни ефекти върху развитието на сърдечно-съдови и метаболитни заболявания, неоплазми и когнитивни дисфункции. Необходими са обаче дългосрочни контролирани клинични изпитвания, включващи здрави индивиди, за да се потвърдят неговите геропротективни действия.

Полезните ефекти на метформин

Възрастта е рисков фактор за много заболявания и Световната здравна организация предлага остаряването да се счита за условие [1], което е стъпка в развитието на терапевтични подходи към явленията, характерни за стареенето и свързаните с него заболявания [2] . За тази цел преоценката на ефектите на вече одобрени лекарства, с известни механизми на действие, поне до известна степен и с приемлив профил на безопасност може да бъде начин за откриване на нови анти-стареещи молекули [2].

Хипогликемичните ефекти на екстрактите от Galega officinalis, които съдържат съединения със структура на гуанидин, структурно свързани с метформин, са описани от края на XVII век [2,3]. През 1957 г. метформин е одобрен в Европа за лечение на диабет и едва през 1995 г. в САЩ поради риска от развитие на лактатна ацидоза, по-изразен ефект в случая на други представители от класа, които вече не се използват в терапията [2,3]. Понастоящем метформинът е едно от най-широко използваните лекарства за лечение на захарен диабет тип 2 (DZT2) поради добрия си профил на безопасност и ниската цена на терапията [2,3].

През последните години се откриват все повече и повече благоприятни ефекти за метформин, независимо от тези, строго свързани с гликемичния контрол [2]. По този начин се съобщава за намалена смъртност и сърдечно-съдов риск, прогресия на атеросклерозата, намален риск от рак и спад, свързан със стареенето, поради метаболитни и неметаболитни ефекти [2,3]. Освен това са докладвани потенциални ефекти против стареене [3].

Предклинични и клинични проучвания

В предклинични проучвания такива ефекти се съобщават от 2000 г. насам [2]. При хората първите ефекти от намаляването на смъртността се наблюдават при пациенти с диабет, подложени на лечение, независимо от гликемичния контрол [2]. В случай на възрастни диабетици, метформинът е избор, тъй като има по-нисък риск от хипогликемия и намалява сърдечно-съдовия риск [3]. В допълнение към благоприятния ефект върху сърдечно-съдовото ниво, някои са докладвани за затлъстяване, ендотелна дисфункция и атеросклероза [3]. Освен това той се бори с хроничното възпаление [4,5], спада, свързан със стареенето [6] и риска от развитие на новообразувания [7].

Понастоящем има малко клинични проучвания, оценяващи ефекта от лечението с метформин върху здрави индивиди или страдащи от заболявания, различни от DZT2. Но се планират още проучвания за оценка на възможните защитни ефекти на тази молекула. Проучването IMPACT (Изследване на метформин при преддиабет върху атеросклеротичен сърдечно-съдов изход), стартирано през февруари 2019 г., ще определи ефектите от прилагането на 2000 mg метформин/ден в продължение на 5 години при пациенти (n = 7868) с преддиабет и атеросклероза [8 ].

Ефектите против стареене на краткосрочното лечение (12 седмици) с метформин чрез стимулиране на автофагия ще бъдат оценени в проучване, което ще бъде завършено през 2021 г. (ClinicalTrials.gov Id: NCT03309007), [11] и тези върху модулирането на инсулиновата чувствителност като основа за неговия антиейдж ефект при здрави индивиди в проучване, завършено през 2024 г. (ClinicalTrials.gov Id: NCT04264897) [12].

Освен това беше предложен дизайнът на много по-голямо проучване, целящо да включи 3000 субекта на възраст от 65 до 79 години, с оценка на ефектите от терапията с метформин при заболявания, най-често свързани със стареенето [9,10].

Клетъчни цели на метформин

Въпреки че се използва в DZT2 терапия повече от половин век, механизмът му на действие все още не е напълно известен [2]. Последните проучвания показват многобройни клетъчни мишени на метформин, които са от значение както за неговото метаболитно, така и за геропротективно действие [2]. Клетъчните цели на метформин са представени по-долу.

Митохондриална дихателна верига

На клетъчно ниво една от основните цели на метформин са митохондриите. Този орган има основни енергийни последици, тъй като е седалището на клетъчното дишане, процес, при който окисляването на субстратите протича с освобождаването на енергия и нейното съхранение под формата на АТФ (аденозин трифосфат) [2]. По-старите проучвания са фокусирани върху оценката на инхибиторния ефект на метформин върху компонентите на дихателната верига на митохондриите (комплекси I-IV) и такъв ефект върху комплекс I е докладван [3,13]. Впоследствие се наблюдават други промени, чрез които метформинът модулира енергийния метаболизъм.

Засягайки функционирането на комплекс I [4], предизвиква увеличаване на съотношението AMP/ATP в клетката, което влияе върху активността на AMP киназата, ензим, който функционира като енергиен сензор [2]. В същото време относителното увеличение на нивата на AMP алостерично инхибира ензима фруктоза-1,6-бисфосфатаза, участващ в глюконеогенезата [14].

Активиране на AMP киназа

AMP киназата е един от основните енергийни сензори на клетъчно ниво [2,3]. Метформин намалява чернодробната глюконеогенеза и също така стимулира автофагията чрез активиране на AMP киназа [3]. Докато някои ефекти на метформин, като хипогликемични, са независими от AMP киназата [15,16], ефектът от увеличаването на дълголетието зависи от него [2].

Инхибиране на глицерол-3-фосфат дехидрогеназата

Глицерол-3-фосфат дехидрогеназата е ензим, открит във външната мембрана на митохондриите, който превръща глицерол-3-фосфата в дихидроксиацетон фосфат, като същевременно поддържа баланс на редуциращи еквиваленти между цитоплазмата и митохондриалната матрица [2]. Метформин се свързва директно с ензима и инхибира неговата активност, като влияе върху образуването на реактивни кислородни форми и намалява производството на чернодробна глюкоза [2,3].

Инхибиране на TOR комплекса

TOR комплексът (Target of Rapamycin) играе централна роля в регулирането на клетъчния растеж и пролиферация, като има адаптивна роля в зависимост от наличието на енергийни субстрати [2]. Инхибирането на TOR доведе до увеличена продължителност на живота в много експериментални модели [2], съобщавайки за инхибиторен ефект на метформин върху TOR, независимо от активността на AMP киназата [2,4].

Ефекти на метформин върху лизозомни нива

Лизозомите са клетъчни органи, участващи в автофагията - рециклирането на молекули на клетъчно ниво, играещо централна роля в клетъчната сигнализация и регулиране на клетъчния метаболизъм [2].

На нивото на лизозомната мембрана активирането на AMP киназа се осъществява през периодите на глад, когато приемът на хранителни вещества е нисък [17]. Прилагането на метформин води до подобно активиране [2].

Освен това лизозомите съдържат, заедно с други органи с последици за стареенето, важни отлагания на метални йони, като мед, желязо, цинк [2]. Метформин има хелатни свойства на метални йони. Той е в състояние да модифицира митохондриалната хомеостаза на медта, с появата на конкуренция за медта между митохондриите и лизозомите, като по този начин свързва митохондриалния ефект на метформин с лизозомния [18,19]. Той може също да предизвика намаляване на желязото на клетъчно ниво [20], а намаляването на цинковите отлагания на лизозомно ниво е свързано с неговите противовъзпалителни ефекти [21].

Епигенетични ефекти на метформин

Метформин модулира активността на ензимите, участващи в епигенетичната регулация на клетката, като хистонови ацетилтрансферази или деацетилази, ДНК метилтрансферази и модифицира експресията на микроРНК [3,22].

По отношение на епигенетичните ефекти на метформин беше подчертано възможно активиране на сиртуин 1, молекула с основна роля в адаптирането на клетката към стрес, растеж и стареене [2]. Освен това, чрез модулиране на нивата на някои метаболити, той може косвено да повлияе на активността на хистоните и ензимите, участващи в генната експресия [2]. В същото време, намалявайки клетъчния оксидативен стрес, той допринася за защитата на ДНК срещу окислителна промяна [3,4].

Ефекти върху червата

Факторите на околната среда, включително диетата и микробиомите, оказват значително влияние върху дълголетието и стареенето [2]. Резултатите от предклинични проучвания за връзката между влиянието на метформин върху микробиома и неговия ефект върху дълголетието не са ясно свързани [2].

Тази молекула обаче има значително въздействие върху чревната флора [3] и, по подразбиране, метаболизъм, стимулирайки развитието на някои видове микроорганизми, с общ ефект на намаляване на възпалението и подобряване на гликемичния контрол [2,23,24]. Лечението с метформин също увеличава усвояването на глюкоза в червата и образуването на лактат и секрецията на глюкагон-пептид 1 (PGL 1) [3].

Влияние върху някои състояния/патологии, свързани със стареенето

Метаболитни заболявания

В допълнение към ефекта върху въглехидратния метаболизъм, по време на лечението с метформин се наблюдават множество плейотропни ефекти, като намален синтез на мастни киселини чрез понижаване на общия холестерол, LDL-холестерол и серумни триглицериди, придружени от намалена липидна пероксидация [3].

Нещо повече, неговото пряко действие върху инсулиновата и лептиновата резистентност, срещано при затлъстяване, заедно с липотиловото и аноректичното действие, медиирано от LPG 1, допринася за намаляване на телесното тегло при затлъстяване [3,4].

Сърдечно-съдови заболявания

Метформин има благоприятни макро- и микросъдови ефекти при пациенти с DZT2 [4,25], намалявайки риска от инфаркт на миокарда, подобрявайки съдовата функция [3] и намалявайки смъртността при пациенти със сърдечна недостатъчност [3]. Съществуват обаче съобщения, че продължителното приложение на метформин увеличава риска от инсулт [26].

Съобщаваните благоприятни ефекти на някои сърдечно-съдови заболявания могат да се дължат и на противовъзпалителните плейотропни ефекти на тази молекула, лечението водещо до намаляване на серумните и/или нивата в урината на провъзпалителни цитокини като интерлевкин 6 или TNF-α (фактор на туморна некроза α). [27].

новообразувания

Защитният ефект от лечението с метформин с други антидиабетни средства или плацебо е докладван за няколко вида новообразувания: гърда [28], ендометриал [29,30], колоректална [31], чернодробна [32], панкреатична [33], стомашна [34], с нарастваща степен на преживяемост [3,33,35].

Когнитивни дисфункции

Метформин се бори с увреждането на невроните, като увеличава оксигенацията и модулира метаболизма на въглехидратите, намалявайки степента на невронална смърт [3]. Някои проучвания показват благоприятен ефект от лечението с метформин върху риска от развитие на когнитивна дисфункция [4,6] и при пациенти с хорея на Хънтингтън [36]. За разлика от това, други са показали повишен риск от болест на Паркинсон или съдова деменция или болест на Алцхаймер [3].

крехкост

Крехкостта е гериатричен синдром, свързан с повишена смъртност. Многобройни проучвания са изследвали ефектите от лечението с метформин върху крехкостта, с доклади за благоприятни ефекти върху подобряването на мускулната функция и баланса [3]. Ефектите върху профилактиката на остеопорозата са променливи, със защитни ефекти, докладвани в предклинични проучвания [3], но не са потвърдени от краткосрочно клинично проучване (12 седмици) [37].

Странични ефекти на метформин

Фармакотоксикологичният профил на метформин е добре известен поради дългия му период на употреба при терапия с DZT2. Въпреки че е добре поносима молекула, трудно е да се оцени степента на поява на някои от нежеланите реакции на популационно ниво при широкомащабно лечение [2].

Недостиг на витамин В12

Има многобройни съобщения за връзката на хроничното лечение с метформин и хиповитаминоза В12, но обикновено лека форма се проявява без невропатия или анемия [38,39].

Лактатна ацидоза

Метформин причинява повишаване на серумните нива на лактат, като лактатната ацидоза е най-сериозната нежелана реакция към лечението [2]. Рискът от него е много нисък, но когато симптомите са очевидни, степента на оцеляване е 50% [40].

Неидентифицирани клетъчни ефекти

В допълнение към известните досега клетъчни механизми е възможно да се модулират и други метаболитни пътища, като се има предвид, че експресията на над 700 протеина се влияе от метформин [20]. От тях някои могат да доведат до защитни ефекти, докато други до някои лезии, поради което потенциални неизвестни странични ефекти [2]. Също така трябва да се имат предвид възможни епигенетични промени, които могат да възникнат в резултат на хронично лечение [3].

Заключения и ограничения

Резултатите от предклиничните проучвания са обнадеждаващи, но използваните дози трябва да се вземат предвид, тъй като някои са много по-високи от плазмените нива, постигнати по време на терапията с метформин. В някои случаи те могат да бъдат 10, дори 100 пъти по-големи от обикновено [2].

Геропротективните ефекти на метформин обаче могат да се проявят и при много по-ниски концентрации и продължително лечение, особено ако се търси превантивен терапевтичен подход. По този начин, за да се класифицира метформин като полезна молекула в превенцията и намаляването на свързаните със стареенето явления, са необходими контролирани клинични изпитвания при здрави индивиди.