ТОКСИЧНИ ЕФЕКТИ НА ПРОДУКТИТЕ ЗА МЕТАБОЛИЗИРАНЕ НА АЛКОХОЛ

Окисляването на алкохола води до ацеталдехид и ацетат и изглежда нормално да се оценят неговите токсични ефекти. Въпреки че концентрацията на ацеталдехид в етила е ниска, той има някои токсични ефекти, които се проявяват както индиректно, така и директно. Разграждането на ацеталдехид под действието на алдехид дехидрогеназа, разположена в пропорция от 80% в митохондриите, също се приписва на NAD като акцептор на H +, като по този начин се влошава обръщането на съотношението NADH. Друго непряко действие се крие в освобождаването на катехоламини.

Директното действие се упражнява върху транспортните системи на редуциращите еквиваленти в митохондриите, като ги инхибира. Той също така инхибира първото място на окислително фосфорилиране. Повечето от ефектите на алкохола върху централната нервна система, както и стимулиране на спланхничния кръвен поток и увеличаване на коронарния поток също се отдават на ацеталдехида. В същото време ацеталдехидът потиска синтеза на миокарден протеин, като по този начин обяснява кардиотоксичността на алкохола.

Съдбата на ацеталдехида е противоречива. Той може да се превърне в ацетил КоА чрез образуването на ацетат, чиято концентрация в кръвта се увеличава след поглъщане на алкохол. Неговото директно превръщане в ацетил КоА, което би се включило в различни метаболити или дори ще се превърне в ацетат, е възможно. Въпреки че in vitro черният дроб може да използва ацетат, in vivo се метаболизира главно в периферните тъкани.

В мастната тъкан ацетатът участва в инхибирането на освобождаването на свободни мастни киселини, намалявайки концентрацията им в кръвта. Намаляването им може да има важни метаболитни последици.

Хепатотоксичните ефекти на ацеталдехида са:

Хроничната консумация на алкохол има много последици за организма, включително повишена толерантност към него. Това явление се дължи на навика на централната нервна система с алкохол. Какво значение имаше този навик? Последните изследвания показват адаптиране на метаболизма към продължителна консумация на алкохол, с последната последица от увеличаването на пречистването му чрез:

Ускоряване на метаболизма на алкохола

Етилите могат да консумират големи количества алкохол, като повишената толерантност се обяснява главно с навика на централната нервна система. Повишаването на кръвното изчистване на алкохола се обяснява с обостряне на метаболитния толеранс.

Оценката на чернодробния ADH в етил е противоречива. Повечето автори го намират за ниско дори при липса на увреждане на черния дроб. От друга страна се наблюдава увеличаване на екстрахепаталната Н, по-специално на стомашната Н. Всъщност вариациите в концентрацията на ADH не влияят на скоростта на метаболизма на алкохола, тъй като видяхме, че той не формира ограничаващ фактор за окисляването на алкохола. Сред факторите, които могат да ускорят окисляването на алкохола от ADH, споменаваме АТФазата и митохондриалната функция. Митохондриите изострят транспорта на H + еквиваленти от цитозола.

Либер и Де Карли показаха, че 1/2 до 2/3 от увеличаването на кръвното изчистване на алкохола се дължи на MEOS. Непряко доказателство за ролята на MEOS се крие в наблюдението, че лекарства като барбитурати, които стимулират активността на MEOS, също ускоряват кръвното изчистване на алкохола.

Що се отнася до действието на алкохола върху каталитичната система, оценките са противоречиви. При хората каталитичната активност не се стимулира от алкохола. Но алкохолът увеличава чернодробната NADPH-оксидаза, участваща в производството на водороден пероксид, и по този начин индиректно насърчава каталазната активност. Смята се, че черният дроб обработва H2O2 в малки количества и следователно дори неговото стимулиране не е достатъчно, за да обясни ускоряването на каталитичния клирънс на алкохол.

Взаимодействието на алкохола и наркотиците е известно отдавна. Повишената чувствителност на етилите към някои лекарства се дължи на синергичния ефект на алкохола и лекарствата, действащи върху централната нервна система. Откриването на общата роля, която микрозомалната система играе в метаболизма на алкохола и наркотиците хвърля нова светлина върху този проблем.Алкохолът стимулира микрозомалния апарат, като отделянето на глутаминова киселина с урината е индикация за това. Алкохолът инхибира метаболизма на някои лекарства in vitro. Едновременното приложение на алкохол и наркотици забавя метаболизма на лекарствата в някои случаи. И обратно, употребата на лекарства предотвратява метаболизма на алкохола. Обяснението за тези взаимовръзки се крие в някои системи (анилин хидроксилаза) при тяхното конкурентно използване. В други случаи се инкриминира намесата между метаболизма на алкохола и наркотиците в микрозомите или инхибирането на ADH.

Алкохолът индуцира пролиферацията на гладкия ендоплазмен ретикулум на хепатоцита, което ще увеличи активността на микрозомните ензими, участващи в детоксикацията на лекарството. Алкохолът стимулира както концентрацията на цитохром Р 450 и NADPH-цитохром-Р450-редуктаза в гладкия ендоплазмен ретикулум, така и концентрацията при хидроксилиране на лекарства.

Енергийни загуби, свързани с микрозомални окисления

Експериментално при животни приемът на алкохол или лекарства увеличава консумацията на кислород в сравнение с контролната група. Това може да се дължи на хиперактивността на микрозомалните ензими, които се развиват паралелно с увеличеното използване на кислород. Тъй като микрозомалните окислителни явления не са придружени от окислително фосфорилиране, топлината се произвежда, без да се запазва химическата енергия.

Алкохолът причинява по-високо специфично динамично действие в етила, отколкото в нормата, тъй като алкохолът се окислява от MEOS само в първия.Това обяснява защо животните, хранени с алкохол в изокалорични еквиваленти на въглехидрати в контролите, имат по-слабо развитие. Прекомерното производство на топлина в първата е загуба на енергия. Хората, които получават изокалорична диета, основана на алкохол, отслабват.

Алкохолизмът може да бъде свързан с голямо разнообразие от метаболитни и ендокринни усложнения: хиперметаболитно състояние, подобно на тиреотоксикоза, хипогликемия, диабет, кетоацидоза, лактатна ацидоза, хиперурикемия, дефицит на ACTH, излишък от глюкокортикоиди, хидроелектролитични нарушения, хипомагнезиемия, хипокалциемия, и така нататък Те могат да бъдат последица от прякото действие на алкохола върху черния дроб и/или жлезите с вътрешна секреция или последица от вторични хранителни дефицити.

Промяната на редокс състоянието на черния дроб е отговорна за хипогликемията, главно чрез инхибиране на пируват карбоксилаза, основният ензим в глюконеогенезата. Нивата на серумен инсулин се повишават чрез стимулиране на островните клетки от излишък на глюкагон. Освен това алкохолът повишава секрецията на инсулин, стимулиран от глюкоза, аргинин или толбутамид.

Черният дроб е основното място за усвояване и разграждане на инсулина, така че увреждането му може да допринесе за хипогликемия. Излишните намалени еквиваленти също са замесени в определянето на лактацидемия и кетоацидоза. Алкохолът стимулира ACTH, кортизол, STH, катехоламини и глюкагон. Клирънсът на тестостерона се ускорява чрез стимулиране на микрозомалния ензим -5-3-кетостероидредуктаза.

Алкохолът директно инхибира превръщането на ретинола в ретината чрез ADH в тестиса. Дефицитът на ретината инхибира сперматогенезата.

В допълнение към загубата на енергия, алкохолът пречи и на използването на хранителни калории по други начини (храносмилане, усвояване). Алкохолът може да стимулира други метаболитни пътища, които не участват в образуването на богати на енергия връзки, като разграждането на аминокиселини и ненужните метаболитни цикли.

Определянето на 15 аминокиселини при хронична алкохолна интоксикация разкрива нарушения в концентрацията на левцин, аланин и -амино-N-бутират. Левцинът и аминобутиратът имат високо съдържание на плазма, черен дроб и мускули, а аланинът е нисък. Към тях се добавя действието на ацеталдехид, който отделя окислителното фосфорилиране на митохондриално ниво.

Увеличаване на производството на мазнини

Синтезът на холестерол, базиран в гладкия ендоплазмен ретикулум, под стимулиращото действие на алкохола, изглежда повишен. Ако добавим към това намаляването на катаболизма, проявяващо се чрез намаляване на производството на жлъчна киселина, ни е лесно да разберем натрупването на холестерол в хепатоцитите. Естерификацията на холестерола се предотвратява поради дефицит на лецитин холестерол-ацилтрансфераза.

При хората, както и при животните, приложението на алкохол причинява лека хиперлипемия, която засяга главно липопротеините с много ниска плътност. Хроничната консумация на алкохол увеличава чернодробния синтез на липопротеини. Алкохолът също стимулира активността на L-глицерофосфат-ацилтрансфераза, микрозомен ензим.Катаболизмът на липопротеините, богати на триглицериди, е ненормален поради дефекта в триглицерид-липазата.

Повишеният синтез на липопротеини може да се обясни с повишена наличност на мастни киселини, в резултат на намалено окисление или обостряне на синтезите. Наблюдава се и увеличаване на производството на глицеролипиди, активността на гликозилтрансферазата в апарата на Голджи и синтеза на протеиновия компонент на липопротеините.

При някои алкохолици ненормалното производство на липиди се дължи на някои спомагателни фактори: присъща аномалия на метаболизма на липидите или въглехидратите, хроничен панкреатит, диабет, хиперлипидна диета. Докато приложението на средни дози алкохол е придружено от хиперлипемия, много високи дози, парадоксално, причиняват намаляване на триглицеридите, липопротеините с много ниска плътност, липопротеините с висока плътност и включването на глюкозамин във въглехидратната фракция на липопротеините. депресант на високи концентрации на алкохол се дължи на тяхното пряко хепатотоксично действие.

Този артикул е разгледан 10136 пъти.