Противогъбични лекарства при хистоплазмоза

хистоплазмоза е гъбична инфекция, причинена от Histoplasma capsulatum. Инфекциозният агент се среща по целия свят в райони с умерен климат, но особено в басейните на големите реки от Северна и Централна Америка, Източна Азия, Източна и Южна Европа, в някои региони на Африка и Австралия. Хистоплазмозата е ендемична за САЩ в Охайо, Мисисипи и Мисури (4, 6)

H. capsulatum намира се в неактивна форма в почвата, обогатена с гуано от птици и прилепи. Човек се заразява чрез вдишване на спори от замърсена почва, чрез която инфекциозният агент достига и се развива в белите дробове, след което хематологично и лимфно може да се разпространи в тялото. Хистоплазмата може да остане в латентно състояние в тялото и реактивациите могат да се случат на разстояние от момента на инокулация или да се предадат на друго лице чрез трансплантация на органи. (4, 6)

хистоплазмоза обикновено е безсимптомнона и има самоограничаващ се характер при хора с непокътнат имунитет. Счита се за опортюнистична инфекция, като най-засегнатите хора, които имат тежки форми на заболяването, са тези с нарушен имунитет. (2,3)

Клиничната картина

Най-често срещаното местоположение на болестта е на белодробно ниво, но може да се появи и извън белодробно, особено при имунокомпрометирани индивиди. Болестта може да се развие остро или да стане хронична.

Острата белодробна хистоплазмоза често протича безсимптомно (приблизително 90% от случаите) или може да се прояви с висока температура, кашлица, болка в гърдите, диспнея, миалгии, настъпили 3-14 дни след експозицията. Острата форма обикновено има самоограничена еволюция, въпреки че рядко може да прогресира до хронична кавитарна белодробна болест или прогресивна дисеминирана хистоплазмоза с увреждане на няколко органа. (4)

Хроничната белодробна хистоплазмоза се среща особено при пациенти в напреднала възраст с предшестващо белодробно заболяване. Клиничната картина при хронична белодробна хистоплазмоза е неспецифична и включва кашлица, изпотяване, повишена температура, загуба на тегло, симптоми, които могат да доведат до погрешно диагностициране на белодробна туберкулоза. Ако се появят кухини, може да се появи хемоптиза, кашлицата става продуктивна и се появява прогресираща диспнея. (3,4)

Дисеминираната хистоплазмоза се проявява особено при имунокомпрометирани индивиди, като пациенти със СПИН, пациенти с хематологични злокачествени заболявания или пациенти на кортикостероиди и хора, които са били трансплантирани или са лекувани с TNF алфа антагонисти. Симптомите включват висока температура, диспнея, скованост на врата, астения, загуба на тегло. При 5-20% от пациентите е засегната и нервната система, така че в допълнение към конституционалните симптоми могат да се появят объркване, конвулсии, зрителни нарушения, главоболие. (2,4)

Очната хистоплазмоза се среща по-често в ендемични области (приблизително 10% от случаите) и обикновено е лишена от клинични прояви. Слепотата може да доведе до слепота. (4)

Диагнозата е различнатВземи го

Тъй като няма специфични симптоми и признаци, различните форми на хистоплазмоза лесно се бъркат с много други състояния.

Белодробна хистоплазмозана трябва да е различнотмомчена на: бластомикоза, аспергилоза, кокцидиомикоза, саркоидоза, туберкулоза, карциноидни белодробни тумори, дребноклетъчен рак на белия дроб, вирусна пневмония си бактериална, атипична пневмония с Mycoplasma, Legionella, Chlamydia или Pneumocystis carinii или медиастинални лимфоми. (4)

Острата белодробна хистоплазмоза е трудно да се разграничи от друга гъбична инфекция, белодробна бластомикоза. Двете заболявания са сходни в клинични и радиологични аспекти и географските региони, в които са ендемични, се припокриват. Също така серологичните тестове за идентифициране на двете показват кръстосана реактивност. Диференциацията между двете единици може да бъде направена само от културата на етиологичния агент от храчките, но също така те понякога могат да бъдат отрицателни, като не могат да изяснят диагнозата. (2,4)

Хроничната белодробна хистоплазмоза е трудно да се разграничи от белодробната туберкулоза, като и двете показват едни и същи симптоми и еднакъв рентгенографски вид.

Пациентите с остра дисеминирана хистоплазмоза могат да се проявят със сепсис, придружен от синдром на дихателен дистрес и дисеминирана интраваскуларна коагулация, ситуация, която не може да бъде разграничена от сепсис с вирусна или бактериална етиология. (2)

При пациенти със СПИН тя трябва да се разграничава от други опортюнистични инфекции, като цитомегаловирус или инфекция с Mycobacterium tuberculosis.

Хроничната дисеминирана хистоплазмоза може лесно да се обърка с милиарна туберкулоза, саркоидоза или бруцелоза. (2)

Инфекциите при имунокомпетентни пациенти обикновено се самоограничават и не изискват лечение. Но в случай на имунокомпрометирани пациенти, инфекция с персистираща еволюция или дисеминирана инфекция, терапията е необходима. (2,3,4)

Специфичната терапия включва използването на противогъбични средства. От тях най-използваните са:

флуконазол е синтетично противогъбично средство, което селективно инхибира 14-α-стеролдеметилазата от ензимната система на гъбичния цитохром Р450, основният ензим при превръщането на ланостерола в ергостерол, съставен от гъбичната клетъчна мембрана. Веществото има нисък афинитет към човешкия цитохром, което обяснява ниската му токсичност. Това е много добре поносимо лекарство, има добро проникване в тъканите и има малко странични ефекти. Въпреки тези предимства, той не се счита за лекарство по избор, само около 60% от случаите се лекуват успешно с флуконазол. Изглежда, че честотата на рецидивите също е повишена и са докладвани случаи на резистентност към флуконазол при пациенти със СПИН (1,4,5).

Може да се прилага орално или интравенозно. Използва се при хистоплазмоза с увреждане на централната нервна система или за профилактика на хистоплазмоза при имунокомпрометирани пациенти, в доза 400 mg/ден при възрастни или деца, в доза от 12 mg/kg/ден, не повече от 600 mg/ден. (4)

итраконазол е друго синтетично противогъбично средство, което действа подобно на флуконазол върху гъбичните клетки чрез инхибиране на цитохром Р450-зависимия синтез на ергостерол. Може да замести амфотерицин В при хронична белодробна хистоплазмозна терапия или при прогресивна хронична дисеминирана хистоплазмоза.

При започване на лечение с итраконазол трябва да се имат предвид възможните лекарствени взаимодействия. Едновременното приложение с инхибитори на HMG CoA редуктаза (статини) може да причини рабдомиолиза, може да предизвика хипогликемия, когато се прилага с производни на сулфонилурейни производни, може да повиши нивата на серумния дигоксин и едновременното приложение на блокери на калциевите канали може да доведе до оток.

Препоръчителната доза за възрастни е 200 mg/ден при перорално приложение, без да надвишава 400 mg/ден. Продължителността на лечението е 3-6 седмици при остра белодробна хистоплазмоза и 6-12 месеца при други форми на хистоплазмоза. (1, 2, 4)

Все още не са установени пози за педиатрична употреба.

Амфотерицин В остава най-ефективното лекарство за тежки случаи на остра или хронична белодробна хистоплазмоза и за прогресивна дисеминирана хистоплазмоза. Може да се използва като поддържащо лечение при прогресивна дисеминирана хистоплазмоза. Неговият механизъм на действие включва свързване с ергостерол в мембраната на гъбичната клетка, което има токсични последици върху гъбичната клетка. Устойчивостта на амфотерицин В може да възникне в резултат на намаляване на количеството ергостерол или появата на промени в неговата структура, което води до намаляване на свързващия капацитет на веществото. Не се понася добре и има много странични ефекти: гадене, повръщане, анорексия, главоболие, остеоартикуларна болка, гърчове, аритмии, анемия. Има висока системна токсичност, особено в бъбреците, причинява менопауза, хематурия, хипокалиемия. (1,5)

Дозите при възрастни варират от 0,7-1 mg/kg/ден iv до 35 mg/kg обща доза. При прогресивна дисеминирана хистоплазмоза се препоръчва продължително лечение, така че след започване на лечението с индукционната доза (0,7-1 mg/kg/ден iv до 20-25 mg/kg), продължаващата поддържаща терапия се състои от 50 mg iv веднъж седмично. Итраконазол може да се използва вместо амфотерицин Б. за поддръжка (4)

Други противогъбични средства: кетоконазол е прекратено поради висока токсичност и вориконазол и позаконазол не се считат за лекарства от първи избор, до момента няма достатъчно проучвания за тяхната ефективност. (4)

Други използвани вещества иn хистоплазмозна терапия са НСПВС.

Нестероидни противовъзпалителни лекарства се използват за намаляване на възпалението, свързано с перикардит при дисеминирана хистоплазмоза. Ибупрофен се използва в дози от 400 mg на всеки 4-6 часа, 600 mg на всеки 6 часа или 800 mg на всеки 8 часа, без да надвишава 3,2 g/ден при възрастни, а при деца се прилага 20-70 mg/kg/ден. ден, без да надвишава 2,4 g/ден. Кортикостероидите, като преднизон, се използват за намаляване на реакцията на свръхчувствителност, продуцирана от хистоплазмени антигени. (4)

Продължителността на лечението зависи от фактори като формата на хистоплазмоза или имунния статус на пациента.

Белодробна хистоплазмозана остърна безсимптомнона не се нуждае от лечение. Ако симптомите продължават повече от месец, се препоръчва лечение с итраконазол в продължение на 6-12 седмици и проследяване на пациента дори след отслабване на симптомите, за да се открие възможен рецидив. Тежките форми на дисеминирана хистоплазмоза трябва да се лекуват с амфотерицин В в продължение на 1-2 седмици, докато пациентът се стабилизира, след което да се продължи с амфотерицин В или итраконазол в поддържащи дози най-малко една година (2,3, 4)

Хроничната белодробна хистоплазмоза най-често е фатална, ако не се лекува. За повечето пациенти с кавитарни лезии лечението с итраконазол за една година е достатъчно, въпреки че рецидив може да възникне при приблизително 15% от пациентите.

Всички случаи на дисеминирана хистоплазмоза или менингит трябва да бъдат лекувани. Ако възникне плеврит или перикардит, е необходимо да се извърши торацентеза или перикардиоцентеза. В случай на медиастинално засягане, само симптоматични пациенти с итраконазол се лекуват в продължение на 6-12 седмици. (4)

Библиография:

1. Chiotan M. - Инфекциозни болести, Национално издателство, Букурещ, 2006, 104-108

2. Коен Дж., Паудърли У. - Инфекциозни болести, 2-ро издание, 2004, 2374-2378

3. Дейл К. Д. - Инфекциозни заболявания, Ръководството на клинициста за диагностика, лечение и профилактика, 2004, 272

4. Fayyaz J.- Хистоплазмоза– www.emedicine.medscape.com

5. Фулга И. - Фармакология, Медицинско издателство, Букурещ, 2004, 587-589