Нобелова награда за физиология или медицина 2019: дешифриране на механизмите, чрез които клетките откриват и реагират на вариациите в кислорода

Уилям Каелин-младши, сър Питър Дж. Ратклиф и Грег Л. Семе са носителите на тазгодишната Нобелова награда за физиология или медицина, за изясняване на един от най-важните физиологични механизми на тялото - "как клетките откриват и реагират на нивото на наличния кислород".

Носители на Нобелова награда за физиология или медицина 2019

Нобеловите награди се присъждат от 1901 г. на онези личности, които носят най-важните открития в полза на човечеството.

Способността на клетките да откриват вариации в кислорода и следователно да променят генната експресия е от съществено значение за оцеляването. Тримата лауреати идентифицираха основни молекулярни пътища, които действат като контролен бутон за задействане или спиране на тези механизми. Изследванията допринасят за разбирането на някои патологии като анемия, рак или сърдечно-съдови заболявания, всички свързани с промени в доставките на кислород на клетъчно ниво.

Томас Перлман, секретар на Нобеловия комитет, обявява победителите в наградата за физиология и медицина

Как клетките реагират на вариациите в кислорода

Кислородът допринася за превръщането на хранителните вещества в енергия за клетките. Когато доставката на кислород е недостатъчна, се появяват адаптационни механизми, чрез които нивото на кислорода може да се увеличи. Един такъв механизъм е освобождаването на хормона еритропоетин (ЕРО), който стимулира производството на червени кръвни клетки (клетки, които пренасят кислород в кръвта).

Нивата на кислород могат да варират както във физиологични, така и в патологични ситуации.

Кислородът намалява в скелетните мускули по време на интензивни физически упражнения. Намаленият кислород обаче може да бъде и патологичен отговор като рак или инфекции.

Разпределеният тъкан кислород има времеви и пространствени трептения. Тялото трябва да реагира и на местно ниво, за да компенсира вариациите в оксигенацията чрез ремоделиране на тъкани какъвто е случаят например с регенерацията на съдовото легло след нараняване, както и на системно ниво - увеличете вентилацията по време на упражнения или излагане на голяма надморска височина.

Как гените реагират на колебанията на кислород в тъканите, се превръща в въздействието върху процеси като ангиогенеза, възпаление, имунитет или развитие на плода.

В 1882 ефектите са наблюдавани хипоксия (намалено подаване на кислород в тъканта), когато Пол Берт показа, че излагането на голяма надморска височина причинява увеличаване на еритроцитите (полицитемия). Век по-късно се идентифицират и молекулните основи, хипоксията причинява увеличаване на експресията на хормона еритропоетин в бъбреците.

През 1931г Ото Варбуг получава Нобелова награда за идентифициране на ензимните механизми, участващи в клетъчното дишане и неговата научна дейност Корней Хейманс се присъжда на Нобелова награда от 1938 г. за изследване на това как нервната система контролира дихателните честоти чрез каротидни синусови рецептори.

Преди 75 години бе присъдена Нобелова награда за дешифриране на механизмите, участващи в клетъчното дишане. В епохата на „омическите“ науки механизмите на нивото на генната експресия бяха дешифрирани.

HIF1 - откриването на бутона за молекулярен контрол, който създаваувеличава или намалява генната експресия в отговор на нивата на кислород

Грег Семенца учил EPO ген и как се регулира според наличието на кислород. Както Semenza, така и Ratcliffe установяват, че чувствителността към кислорода се проявява във всички тъкани, а не само в бъбреците, където се произвежда хормонът. Semenza продължи да изследва клетъчните компоненти, участващи в този отговор.

Д-р Грег Семенца е професор в Медицинския университет "Джофн Хопкинс" и изследовател в Института за клетъчно инженерство

През 90-те той идентифицира фактор, който регулира зависимите от кислорода клетъчни реакции. Факторът е изолиран през 1995 г. и е наречен HIF (Индуцируем фактор на хипоксия). HIF контролира няколко гена, участващи в клетъчното делене, образуването на нови кръвоносни съдове и производството на еритроцити. HIF се състои от две специални ДНК-свързващи молекули, наречени транскрипционни фактори. HIF-1α и ARNT (транскрипцията е първата стъпка в генната експресия, когато информацията се копира от ДНК в РНК).

Когато има повишено количество кислород, клетките показват лоша експресия на HIF-1α. Функцията HIF е много важна, особено в случай на хипоксия (намалени нива на кислород). Когато възникне хипоксия, HIF-1α се увеличава, така че се произвежда по-голямо количество еритропоетин.

HIF-1 бързо се разгражда нормално. Ако кислородът има нормална концентрация, HIF-1α се разгражда протеазома (клетъчен компонент, отговорен за разграждането на протеини, друго откритие, за което бе присъдена Нобелова награда за химия за 2004 г.). В случай на хипоксия HIF-1 е защитен от разграждане. За да настъпи разграждане, HIF-1α трябва да бъде маркиран с друга ключова молекула, убиквитин.

Докато Semenza и Ratcliff търсеха механизма, чрез който убиквитинът се свързва с HIF-1α, изследването на Уилям Каелин допринася за картината.

Уилям Каелин е професор в Харвардския университет и изследовател в Центъра за рак на Дана-Фарбет, чиито области на интерес са изследването на ролята на мутациите в супресорните гени, участващи в канцерогенезата.

„Като изследовател бях наясно, че ако ми се обадят от многоцифрено рамо в 5 сутринта, възможно е да получавам добри новини и тогава сърцето ми започна да бие по-силно. Беше нереално. " - проф. Каелин

Проф. Каелин започва да изучава наследствено генетично заболяване, болест на фон Хипел-Линдау (VHL), което увеличава неопластичния риск при хора с мутации в гена VHL. Каелин идентифицира гена von Hippel-Lindau (VHL), кодиращ протеин с туморна супресорна роля (което предотвратява неконтролирано клетъчно делене и растеж).

VHL протеинът е част от комплекс, който маркира протеините с убиквитин и ги превръща в мишени за деградация в протеазома. Каелин като по този начин идентифицира липсващата част от пъзела. VHL взаимодейства с HIF-1α и е необходим за неговото разграждане, когато нивата на кислород са нормални.

HIF и VHL протеини - съществена роля в реакцията на клетките на колебанията на кислорода в тялото. Източник на снимки - Саймън Колтън

В случай на хипоксия, HIF-1α не се разгражда, но се натрупва в ядрото, където се свързва с РНК и се свързва със специфични ДНК последователности в гени, кодиращи различни протеини на растежния фактор като VEGF, който стимулира образуването на нови кръвоносни съдове, като адаптивна реакция.
Когато нивото кислородът е нормален, HIF се разгражда до протеазоми.
В VHL болест, повишава нивото на HIF-1α и следователно повишава нивото на растежни фактори, VEGF PDGF, което означава, например, образуване на нови кръвоносни съдове, образуване на извънклетъчен матрикс, стимули, свързани с канцерогенезата. Забелязано е, че когато в клетката се въведе нормален VHL ген, нивото на растежните фактори остава нормално.

Изследванията на сър Питър Ратклиф от Институтът на Франсис Крик във Великобритания дава още повече подробности за това взаимодействие HIF-VHL.

Специфичен компонент на HIF-1α е отговорен за откриване на концентрацията на кислород. Ако кислородът има нормални стойности, настъпват биохимични промени (чрез ензими, наречени пролил хидроксилази) - две хидроксилни групи се добавят в специфични позиции на HIF-1α. Модификацията HIF-1α позволява на VHL да разпознава и да се свързва с целта, така че HIF-1α да се влоши.

Хидроксилирането на VHL протеина позволява на клетките да реагират много бързо на кислород. Когато присъства кислород, променената форма на VHL се свързва с HIF, причинявайки разграждането му. Когато клетките са лишени от кислород, активността на HIF продължава. Клетките реагират практически на варирането на кислорода, като блокират HIF, процес, който може да отнеме няколко минути. Източник на снимки - Нобелова награда

Ратклиф демонстрира през 1999 г., че връзката между VHL и HIF1 всъщност е зависима от кислорода ковалентна реакция. Приносът на Ратклиф до голяма степен е свързан с идентифициране на тези кислород-зависими ензими (пролил хидроксилази)

Сър Питър Ратклиф, Институт Франсис Крик, Великобритания

По този начин е доказано, че промените в генната експресия са пряко свързани с вариациите в кислорода на клетъчно ниво.

Как медицинската практика променя откритията?

Изследванията на тазгодишните Нобелови лауреати допринасят за разбирането как кислородът регулира основните физиологични процеси. Също така е важна отправна точка за идентифициране нови терапевтични цели.

При пациенти с бъбречна недостатъчност анемията възниква поради намалена експресия на ЕРО. Инхибиторите на пролил хидроксилазата се изучават като лечения за анемия и сърдечна недостатъчност и първите лекарства вече са одобрени в Китай.

Ако рак, Злокачествените клетки използват адаптивни механизми, за да образуват нови кръвоносни съдове и осигуряват необходимия кислород, за да растат. Блокирането на това явление в туморните клетки може да бъде стратегия за разработване на нови антинеопластични терапии. Според Нобеловата комисия в бъдеще усилията са насочени към намиране на лечения, които активират или блокират начините, по които клетката открива вариации в кислорода.