Невроендокринни тумори на храносмилателния тракт и панкреаса - актуализация на диагностиката и лечението

Статия за раздела за гастроентерология на EMC, април 2007 г.

Мирела Чочирлан1, Михай Чочирлан1, Тудор Арбанас1, Александру Лупу2, Мирча Дикулеску1

Център за гастроентерология и хепатология Фундени Букурещ
UMF Карол Давила, Букурещ

Невроендокринните тумори (TNE) представляват хетерогенна група тумори, редки (приблизително 1% от всички злокачествени заболявания), но много интересни, имащи клинична еволюция и много специфичен диагностичен и терапевтичен подход.

TNE се намират най-често в храносмилателната система (70%) и белия дроб (25%), а по отношение на храносмилателната локализация най-често ги намираме в тънките черва (28%), апендикса (19%) и ректума ( 13%) [1, 2] .

Честотата на тези тумори е 2-3/100 000 жители/година и изглежда се увеличава; в литературата се обсъжда дали е реална ескалация на инцидента или се дължи на повишаване на ефективността на диагностичните средства [3, 4] .

TNE може да бъде спорадичен или в множество неоплазмени синдроми (MEN I); рискът на човек с роднина от първа степен с невроендокринен тумор е 4 пъти по-висок от този на общата популация [5]; съвсем скорошно проучване показа, че 20% от тези с TNE ще развият друга неоплазма през живота си, най-често храносмилателната [6] .

Предложени са множество класификации на TNE, първоначално при тумори на горния, средния и долния храносмилателен тракт, след това функционална класификация според хормоналната секреция (активна или неактивна TNE). Наскоро беше предложена и приета нова класификация на TNE от Световната здравна организация [7], която класифицира TNE според: местоположение и размер на първичен тумор, степенуване на тумора, маркери на клетъчна пролиферация (Ki-67), локална инвазивност и съдови и производството на биологично активни вещества. По този начин основните видове TNE са: 1). добре диференцирани ендокринни тумори, характеризиращи се с нисък индекс на злокачественост, добре диференцирани ендокринни карциноми, които са по-агресивни поради наличието на метастази, 2). слабо диференцирани ендокринни карциноми, които имат висока степен на злокачественост и лоша прогноза и 3). смесени ендокринни и екзокринни тумори. Налице е терапевтично приложение на тази класификация, като настоящите препоръки са химиотерапия за слабо диференциран TNE и хормонална терапия за добре диференциран TNE [1, 7] .

Те могат да бъдат разположени навсякъде в храносмилателния тракт, но най-често ги намираме около илеоцекалната клапа.

Те могат да бъдат клинично асимптоматични или да причинят обструктивни симптоми. Клиничните симптоми също са израз на хормонална хиперсекреция. Веществата, освобождавани от карциноидни тумори, включват: серотонин (неговият метаболит в урината е 5 HIAA), хистамин (метаболитът му в урината е метилмидазооцетна киселина), тахикинини, вещество Р, неврокинин А или невропептид К, които са отговорни за зачервяването и могат да бъдат ранен индикатор за карциноиден синдром [8] .

Карциноидният синдром обикновено се появява късно в хода на заболяването, в присъствието на чернодробни метастази поради хормонална хиперсекреция (серотонин, тахикинини и други вазоактивни съединения) и класически се описва като асоциация на зачервяване и диария [1, 9], по-рядко пациентите могат да асоциират синдром пелагроид, хрипове или сърцебиене (увреждане на сърцето и белите дробове обикновено се случва след години на развитие на карциноиден синдром).

Карциноидната криза, характеризираща се с интензивен зачервяване, бронхоспазъм, тахикардия и нестабилност на напрежението, обикновено се утаява от анестезия, интраоперативна мобилизация на тумора или други инвазивни процедури като хемоемболизация или радиочестотна аблация и трябва да се предотврати, тъй като е животозастрашаваща.

Ендокринните тумори на панкреаса секретират един/повече хормони, които могат да бъдат хормони, които обикновено се секретират от ендокринни панкреатични клетки (инсулин, глюкагон, соматостатин) или могат да бъдат не-панкреатични хормони като адренокортикотрофен хормон. Съществуват и нефункционални панкреатични TNE, които обикновено са безсимптомни (произвеждат неактивни или клинично издържани хормони или пептиди или не се секретират), но обикновено са големи и хиперваскуларни [8, 10] .

инсулином е най-често срещаният панкреатичен TNE (приблизително 75% от панкреатичния TNE) [8]. В резултат на хиперсекреция на инсулин, пациентите имат симптоматични епизоди на хипогликемия със световъртеж, объркване, раздразнителност, зрителни нарушения и дори кома. Честото хранене може да предотврати припадъците. Те обикновено са единични, малки тумори. Около 10% развиват метастази в черния дроб.

Диагнозата се основава на връзката между: симптоми на хипогликемия, ниска кръвна захар и облекчаване на симптомите от прилагането на глюкоза. Дозировката на инсулин и С пептид с високи стойности потвърждава диагнозата [8, 11] .

глюкагоном е секретиращ глюкагон тумор с две основни клинични прояви: наличие на мигриращ некротизиращ обрив и диабет (чрез хиперстимулация на гликогенолиза и чернодробна глюконеогенеза, следователно хипергликемия) с обикновено високо ниво на инсулин (кетоакодозата е рядка); може да бъде свързано със: загуба на тегло, глосит, стоматит, диария. Диагнозата се основава на увеличената доза глюкагон и на демонстрацията чрез образни средства на тумор на панкреаса. 60% от пациентите са диагностицирани с метастази в черния дроб. Тези тумори обикновено са придружени от хиперкоагулация и следователно рискът от дълбока тромбоза е висок [8, 11, 12, 13] .

Соматостатином често се бърка с аденокарцином на панкреаса. Клинично пациентите често имат обструктивна жълтеница, тъй като туморите са големи. Свързва се с диабет, диария, стеаторея и камъни, дължащи се на жлъчен застой. Метастази се срещат при 50% от пациентите при диагностициране.

гастрином (Синдром на Zollinger-Ellison) поради стомашна хиперсекреция се появяват множество рецидивиращи пептични язви, с честа локализация след булбара, повтарящи се след оперативно лечение Той свързва диария и стеаторея поради инактивиране на панкреатичните ензими от излишната киселина и езофагит. Диагнозата се основава на дозировката на гастрин, която се появява на базално ниво> 100 pg/ml. Метастазите се наблюдават при еволюция при около 60% от пациентите, обикновено свързани с размера на първичния тумор [8, 13] .

ВИП-мъж е много рядък тумор, при пациенти с обилна водниста диария и изразена хипокалиемия поради хиперсекреция на вазоактивен чревен пептид (VIP). Диагнозата се поставя чрез VIP дозиране в кръвта, свързано с изобразяване на тумора чрез образно изследване (хиперваскуларен тумор). До 70% от пациентите развиват метастази, най-честите след диагностицирането [8, 12, 13] .

Гастроентеропанкреатичните невроендокринни тумори могат да причинят специфични симптоми поради хормонална хиперсекреция. По този начин диагнозата се основава на клинични аргументи, дозиране на хормони, образни методи за откриване на първичен тумор и метастази и сцинтиграфски методи. Златният стандарт обаче е хистологичната диагноза, която трябва да бъде получена, когато е възможно.

По този начин, при пациент с клинично подозрение за TNE, съгласно настоящите препоръки [13], хромогранин А и 5 HIAA трябва да се дозират по първото намерение, а като втора линия от тестове, в зависимост от клиничното подозрение: серумен гастрин (гастрином), инсулин и пептид С (инсулином), глюкагон (глюкагоном), вазоактивен чревен пептид (VIP-om), соматостатин (соматостатином).

Хромогранин А се увеличава при карциноидни тумори и може да се използва за проследяване на прогресията на заболяването [14, 15] .

По отношение на дозирането на 5-HIAA в урината трябва да се знае, че някои храни и лекарства могат да му попречат: банани, ананаси, сливи, патладжани, лешници; парацетамол, напроксен и кофеин могат да предизвикат фалшиво положителни отговори, докато аспиринът, метилдопата и фенотиазините могат да предизвикат фалшиво отрицателни отговори [13] .

За откриване на първичния тумор е необходим мултимодален подход, който включва CT, MRI, ендоскопия, ехоендоскопия, сцинтиграфия на соматостатинов рецептор (SRS). Последният изглежда е най-чувствителният метод за откриване на метастази, а също и за проследяване в случай на резекция на TNE.

Чувствителността на различни образни методи при откриване на първичен TNE и метастази са представени в таблицата по-долу [13, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23] .

Първичен карциноиден тумор

По-долу ще дадем пример от казуса на Центъра за гастроентерология и хепатология на Фундени (илеален карциноиден тумор, представен при запушване на червата 10 години преди поставяне на диагнозата и неправилно класифициран като дребноклетъчен лимфом), при който диагнозата е установена чрез ултразвукова пункция от формация чернодробен възел с хистопатологично изследване, което разкри правилната диагноза. Впоследствие бяха измерени 5 HIAA, които имаха стойности 10 пъти по-големи от нормалната стойност.

СНИМКА. 1 Екологично направлявана пункция от чернодробна възлова формация; се показва иглата за пробиване

СНИМКА. 2 Анатомопатологичният аспект пледира за диагностициране на карциноиден тумор (обикновено: малки, кръгли, еднородни клетки, с рядка митоза; интензивна десмопластична реакция).

Лечебното лечение е основният дезидерат, но е възможно в много малко случаи поради откриването в късните етапи, между 40-70% от пациентите с метастази в черния дроб по време на диагнозата [13, 24] .

Хирургичното лечение е единственото лечебно лечение. Много важно, както беше споменато по-горе, е предотвратяването на карциноидна криза чрез прилагане на октреотид в непрекъсната инфузия 50 μg/h 12 часа преди операцията и поне 48 часа след това. При инсулиномите по същите причини се изисква профилактично приложение на глюкоза, докато при гастриномите инхибиторите на протонната помпа са свързани с октреотид.

Често се случва пациентите да присъстват при спешни случаи (оклузия, апендикуларен синдром и др.), А по-късно хистопатологичното изследване разкрива, че това е невроендокринен тумор; при тези обстоятелства ще бъде обмислена по-радикална преинтервенция в рамките на безопасни онкологични граници и за оценка на локалната регионална ситуация [13] .

При наличие на чернодробни метастази е възможна „лечебна“ чернодробна намеса в около 10% от случаите [13, 25] .

Симптоматичното лечение предлага аналози на соматостатин, инхибитори на протонната помпа за гастриноми, диазоксид за инсулиноми. Аналозите на соматостатин са показали в големи проучвания, че са ефективни при лечението на TNE. Соматостатиновите рецептори се намират в 75-90% от TNE, в около 50% от инсулиномите и по-малко при слабо диференцирани TNE [13, 26]. Аналозите на соматостатин инхибират освобождаването на множество хормони в стомашно-чревния тракт, панкреаса и хипофизата. Прилага се подкожно 1-2-3 пъти на ден; Напоследък са синтезирани форми с бавно освобождаване, които се прилагат на 2-4 седмици, което е от голямо значение по отношение на спазването на лечението. Обикновено с времето е необходимо да се увеличат дозите, за да се запази ефектът. Прилагането на аналози на соматостатин има несигурен ефект при инсулиноми, глюкагономи или VIP.

Интерферон се използва при TNE, които не се повлияват от аналога със соматостатин в максимални дози. Дози от 3-5MU се използват 3-5 пъти седмично. В литературата няма консенсус относно неговата ефективност при контролиране на симптомите. Изчислено е, че симптоматично подобрение се наблюдава при 40-70% от пациентите, като се увеличава в комбинация с аналози на соматостатин [27, 28] .

Ползите от химиотерапията, особено при слабо диференцирани и анапластични форми, при използване на режими, които комбинират етопозид и цисплатин [13] .

Хемоемболизацията се използва при нерезектабилни TNE за намаляване на туморната маса, със симптоматично подобрение и подобрена преживяемост. Профилактиката на октреотид не трябва да се забравя преди процедурата, за да се избегне карциноидна криза.

Прогнозата за TNE е добра в сравнение с други храносмилателни ракови заболявания, като общата преживяемост на 5 години за TNE на панкреаса е между 50-80%. При карциноидни тумори, ако е била възможна лечебна резекция на първичния тумор, 5-годишната преживяемост е близо до 85%, а при нерезектабилните варира в широки граници, между 30-70%. Туморите имат най-добрата прогноза по отношение на местоположението. карциноиди, разположени в апендикса, след това в низходящ ред в ректума, тънките черва и стомаха [13] .