Хиперхолестеролемия - 7 важни понятия за медицинската практика

Д-р Silviu Stanciu

Хиперхолестеролемията е най-честата форма на дислипидемия, срещана в медицинската практика (предимно несемейна и фамилна хетерозиготна форма) с голямо епидемиологично и социално-икономическо въздействие при увеличаване на риска от атеросклероза и вторични атеротромботични сърдечно-съдови събития.

Европейските насоки, публикувани през последните 7 години, коренно промениха управлението на дислипидемии, като задълбочиха връзката между LDL и сърдечно-съдовия риск, при пациенти в сърдечно-съдови рискови категории и съответно калибрираха интензивността на терапията, като имаха за ориентир определени терапевтични цели на LDL- холестерол (LDL-c).

Също така, неотдавнашното прилагане на PCSK9 инхибитори на практика носи поредица от отговори на въпросите, свързани с разбирането на по-ниските и по-ниско приетите цели за нивата на LDL-c и максималното и значително намаляване на абсолютния сърдечно-съдов риск в крайна сметка крайната цел на всяка иновативна терапия.

От множеството съществуващи понятия в областта на хиперхолестеролемията, предпочетох да представя число от седем, които биха помогнали повече за разбирането на медицинската практика в момента и да обсъдят техните характеристики, така че да бъдат по-близо до територията на сигурността отвъд сивата зона, иначе добре представена. в субекта, приближен.

LDL и неговите ефекти при пациенти с хиперхолестеролемия
Липидни фракции, които имат значение при лечението на хиперхолестеролемия извън LDL-холестерола
Генетични форми на хиперхолестеролемия
Генетика и сърдечно-съдово въздействие на СН
Профил на пациента, подходящ за PCSK9
Интензивност на лечението в първичната и вторичната профилактика
Съществуваща медицинска инерция при постигане на терапевтични цели

1. LDL и неговите ефекти при пациенти с хиперхолестеролемия

През 2017 г. Европейското общество за атеросклероза, чрез стриктен анализ на доказателствата, произтичащи главно от наблюдателни епидемиологични проучвания, рандомизирани проучвания от менделевски тип (оценка на генетичния риск) и рандомизирани интервенционни проучвания (оценка на ефективността на терапиите за понижаване на липидите) недвусмислено се произнесе относно пряката връзка между LDL и атеросклероза (Фигура 1). Също така се демонстрира, че тази причинно-следствена връзка се определя от интензивността на експозицията (ниво на LDL-c) и кумулативния ефект от продължителността на експозицията, а намаляването на абсолютния риск от сърдечно-съдови събития чрез модулиране на LDL-c зависи от първоначално изчисления риск, нивото на първоначалния LDL-c (базален LDL), намаляването на абсолютния брой LDL-c и продължителността на хипохолестеролемичната терапия. По този начин концепцията за терапевтичните цели в първичната профилактика, но особено във вторичната профилактика, може да бъде преразгледана и опростена на практика чрез прилагане на доказателства, показващи, че всеки милимол нисък LDL-c предполага значително намаляване на риска от сърдечно-съдови събития и ползата от предотвратяването сърдечно-съдовите атеросклеротични заболявания биха се усилили чрез ранно започване на хипохолестеролемични терапии.

В заключение, намаляването на LDL-c е основната терапевтична цел в практиката, която демонстрира пропорционално намаляване на сърдечно-съдовия риск и разработването на нови оценки на риска (напр. Генетични и образни) може да бъде полезен инструмент в ранната лекарствена и немедикаментозна намеса с преки ползи при наблюдение на ефективността на терапиите за понижаване на холестерола.

Фигура 1-Линейна връзка между намалени нива на LDL-c и намален сърдечно-съдов риск в проучвания, използващи статини, адаптирани според Brian A. Ference, European Heart Journal (2017) 38, 2459–2472.

2. Липидни фракции, които имат значение при лечението на дислипидемии извън LDL-c

От множеството липидни фракции или липопротеини, открити и оценени в клинични изпитвания извън LDL-c, три фракции представляват интерес за медицинската практика, освен LDL-c и общия холестерол, има препоръка да се определи преди започване на лечение за понижаване на липидите (триглицериди)., Lp (a) липопротеин и HDL-холестерол (HDL-c).

TG се свързва с високи нива на LDL (ниски и плътни) и ниски нива на HDL-c, по-очевидна връзка при пациента с метаболитен синдром и диабет, която се разглежда в много мета-анализи като независим рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания, Този факт също наскоро беше потвърден от генетични изследвания.

Lp (a) може да се счита за независим рисков фактор за атеросклеротично заболяване, има изследвания, които дори поддържат причинно-следствена връзка в патогенезата на сърдечно-съдовата атеросклеротична болест и аортна стеноза. Рутинната оценка не се препоръчва при общата дислипидемична популация, а по-скоро при тези с висок сърдечно-съдов риск и фамилна анамнеза за преждевременно атеротромботично сърдечно-съдово заболяване.

HDL-c е друг противоречие на момента относно връзката между високото плазмено ниво - защита срещу развитието на атеросклероза, което се демонстрира в много наблюдателни проучвания, че ниското плазмено ниво е тясно свързано със сърдечно-съдови събития, поради което HDL-c е включени в много оценки за оценка на риска, включително сърдечен резултат. Наскоро генетичните проучвания демонстрират причинно-следствената роля на HDL-c при атеросклероза, не от ниски плазмени нива, а от променено качество на HDL-c (дисфункционален HDL). Въпреки това, най-новите европейски насоки за управление на дислипидемия не препоръчват HDL-c цели за проследяване на терапевтичната ефикасност.

В заключение, триглицеридите и Lp (а) са фракциите, приети на практика извън LDL-c при диагностика, прогностична оценка и мониторинг на ефикасността на лекарства за понижаване на липидите при пациенти с фамилна и несемейна хиперхолестеролемия.

3. Генетични форми на хиперхолестеролемия

Има няколко форми, генерирани от генетична промяна на метаболизма на липидите и липопротеините, от които фамилната хиперхолестеролемия (СН) има по-голямо разпространение сред общата популация и повишен риск от преждевременни сърдечно-съдови събития.

HF е промяна в гените, които контролират метаболизма на LDL с подчертано последователно повишаване на нивата на LDL-c с пряко въздействие върху генезата на ранната атеросклероза и риска от преждевременна атеротромботична болест. Има два вида СН, в зависимост от разпределението на алелите - фамилна хиперхолестеролемия хомозиготна форма (HFHo) и хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (HFHe), като първият има екстремна хиперхолестеролемия с ускорена атеросклероза, а вторият повишено разпространение сред общото население (1 на 500).

Положителната диагноза на СН се основава на клинични признаци, произтичащи от отлагане на холестерол в периферните тъкани (ксантоми на ахилесовото сухожилие, ксантелазми, дъга на роговицата) в контекста на млад пациент с повишени нива на LDL-c, с няколко оценки въз основа на тези критерии, включително генетични (напр. диагностични критерии на холандската липидна клиника).

В заключение, идентифицирането на пациенти с СН с помощта на споменатите критерии не е изчерпателно и изисква скрининг на членовете на семейството с дислипидемия, като стандартизацията на генетичния рейтинг на риска е ключът към разбирането и прихващането на патогенни връзки в развитието на сърдечно-съдови събития при тези пациенти.

4. Генетика и сърдечно-съдово въздействие на СН

При HF мутацията в гени, които контролират активността на LDL рецепторите, е основният патогенетичен механизъм с намалена способност в черния дроб да отстранява LDL от кръвообращението чрез ендоцитоза на апо B-LDL рецепторни комплекси. Повечето пациенти (над 90%) имат промяна на гена, кодиращ LDL рецептори с пряката последица от тяхната функционална недостатъчност, като са документирани над 1700 мутации в този ген. Някои пациенти (приблизително 5%) имат мутация в гена, кодиращ апоВ и малка популационна група (приблизително 1%) е свързана с мутацията на гена тип 9 на пропротеин конвертаза/кексин тип (PCSK9) с пряко значение за рециклирането. на LDL рецепторите.

Обобщавайки, в резултат на генетични мутации можем да идентифицираме 5 основни механизма в HF патогенезата:

обща LDL рецепторна синтеза оса;
мембранните LDL рецептори не свързват адекватно LDL частици поради дефект в апо В или LDL рецептор;
промяна на рециклирането на LDL рецептор поради мутация на гена PCSK9;
LDL рецепторите не се транспортират адекватно от ендоплазмения ретикулум до апарата на Голджи, като тяхната експресия се променя в клетъчната мембрана;
промяна на LDL ендоцитоза LDL рецептор с намалена експресия на LDLRAP1 допълнителен протеин.

В заключение, характеризирането на генетичния профил на пациенти с СН може да окаже значително въздействие върху сърдечно-съдовата смъртност, като предотврати появата и бързото развитие на атеросклерозата чрез ранно започване на интензивно лечение за понижаване на липидите, насочено главно към генетична модулация на LDL.

5. Пациенти, кандидати за лечение с PCSK9 инхибитори

PCSK9 инхибиторите са нов клас лекарства за понижаване на липидите, които причиняват рязко намаляване на LDL-c, с благоприятни ефекти върху регресията на атеромните плаки и значително намаляване на сърдечно-съдовите събития.

Според последното адаптирано ръководство от 2017 г. за употребата на инхибитори PCSK9, има 3 основни категории пациенти, които имат индикация за този терапевтичен клас:

пациенти с известно рисково сърдечно-съдово атеросклеротично заболяване, които имат повишени нива на LDL-c въпреки максималното лечение със статини с/или без езетимиб;
пациенти с известно рисково сърдечно-съдово атеросклеротично заболяване, които не понасят дози статини и които имат повишени нива на LDL-c;
пациенти с фамилна хиперхолестеролемия (няма документирана атеросклероза) с висок и много висок риск и с повишени плазмени нива на LDL-c въпреки лечението с максимално поносими дози статини и езетимиб.

Въз основа на тези препоръки е голямо предизвикателство за практикуващия да идентифицира пациентите, които могат да извлекат най-голяма полза. По този начин, анализирайки рандомизирани клинични проучвания, принцесите най-добрите кандидати за PCSK9 инхибитори биха били пациенти в следните клинични сценарии:

Високо рисков СН;
при вторична профилактика при високорискови пациенти:
- наличието на атероматоза с повишени нива на LDLc и непоносимост към статини
- атероматоза и диабет
- скорошен остър коронарен синдром с LDL извън терапевтичната цел
- периферна облитерираща артериопатия
- повишени нива на Lp (a)
- всеки пациент с повтарящи се сърдечно-съдови събития.

В заключение трябва да се отбележи, че PCSK9 инхибиторите не заместват статините, но осигуряват допълнителен терапевтичен принос, когато те не оказват своите ефекти за постигане на терапевтични цели или не могат да бъдат използвани, като имат допълнителен механизъм на действие и подобен терапевтичен ефект върху риска. за развитие на исхемична коронарна болест на сърцето на единица нисък LDL-c.

6. Интензивност на липидопонижаващото лечение при първична и вторична профилактика

Използването на липидопонижаващо лечение трябва да се извършва след промени в начина на живот (липидно-понижаваща диета, редовни упражнения, отказване от тютюнопушенето) и контрол на други сърдечно-съдови рискови фактори (хипертония, диабет, контрол на теглото).

Оценката на сърдечно-съдовия риск преди започване на терапията е в основата на лечението за понижаване на липидите, заедно с определянето на пълната липидограма, като предтерапевтичното ниво на LDL-c е най-важният референтен параметър, за който докладваме и преценяваме ефективността на намесата за понижаване на липидите в зависимост от нивото на LDL-c.

По този начин интензивността на лечението за понижаване на липидите се преценява според терапевтичната цел (LDL-c целево ниво) спрямо рисковата категория, в която пациентът е поставен при започване на лечението, оценена главно от SCORE рисковия рейтинг и/или наличието на сърдечно-съдови увреждания бъбречни (вторична профилактика - обикновено много висок риск или висок риск) или диабет.

Също така, лекарят, който започва лечението, трябва да вземе предвид вариабилността на отговора към лечението на всеки пациент и да го индивидуализира според неговите особености, като съпътстващите заболявания играят важна роля в това отношение.

Европейското ръководство за управление на дислипидемия, публикувано през 2016 г., се застъпва за запазването на терапевтичните LDL цели, въпреки че рандомизирани проучвания и мета-анализи с лекарства за понижаване на липидите показват, че няма опасна долна граница за нивата на LDL-c. като лекарства за понижаване на липидите.

По този начин, съгласно споменатото европейско ръководство, целевите терапевтични нива на LDL-c, които насочват интензивността и стратегията на лечението за понижаване на липидите на практика, идентифицират три основни клинични сценария в зависимост от класа на риска, в който е поставен пациентът:

при пациенти в категорията с много висок риск целевото ниво на LDL под 70 mg/dL или намаление от поне 50%, ако първоначалното ниво на LDL-c е между 70-135 mg/dL;
при тези с висок риск целевото ниво на LDL под 100 mg/dL или намаление от поне 50%, ако първоначалното ниво на LDL-c е между 100-200 mg/dL;
в категорията пациенти с нисък и среден риск (пациенти обикновено в първична профилактика) целевото ниво на LDl-c е под 115 mg/dL.

Данните от клиничните изпитвания препоръчват интензивно отношение за намаляване на LDL-c до възможно най-ниската стойност, особено при пациенти с много висок риск, при които намаляването на абсолютния сърдечно-съдов риск е най-голямо и със силна статистическа значимост, устойчив подход и в Европейско ръководство за сърдечно-съдова превенция 2016 г.

В заключение препоръките на европейските насоки улесняват лечението на хиперхолестеролемия, особено по отношение на интензивността и продължителността на лечението за понижаване на липидите чрез опростен биномиален подход (LDL-c и рискова категория) с произволно поддържане на долна граница от 70 mg/dL LDL. -c, за по-добро количествено определяне на практика на ефективността на лечението и на увеличаването на придържането към лечението чрез консолидиране на отношенията лекар-пациент.

7. Съществуващата медицинска инерция при постигане на терапевтичните цели на LDL-c

В Румъния има по-голяма инерция от страна на лекарите по отношение на лечението с адекватни дози лекарства за понижаване на холестерола, подкрепено от ниското социално-икономическо ниво на пациентите.

На първо място, има недоверие сред кардиолозите, но особено сред семейните лекари, които трябва да наблюдават лечението, основавайки се на произволна теоретична основа, че ако намалим твърде много холестерола, можем да променим клетките, които съдържат много холестерол в мембраната (бивша клетка ядосан). В това отношение резултатите от проучванията показват добър профил на неврокогнитивна безопасност на повечето терапевтични класове, включително PCSK9 инхибитори в контекста на много ниско намаляване на LDL-c (до 20-25 mg/dL). Трябва също така да се помни, че терапевтичната цел е LDL-c, а не общ холестерол, което може да се счита за вторичен параметър за проследяване на ефективността на лечението и е доказана тясната двупосочна линейна връзка между LDL-c и сърдечно-съдовия риск.

Второ, избягването на етапа на промяна в начина на живот, особено спазването на диета с ниско съдържание на животински мазнини и богата на зеленчуци и плодове, кара лекаря да започне по-висока доза понижаване на липидите, съответстваща на по-високо начално ниво на LDL- c с възможност за по-чести незначителни нежелани странични ефекти (особено храносмилателни и по-малко мускулести), водещи до ранно прекратяване на лечението.

Трето, емпиричният подход с ниски дози лекарства за понижаване на холестерола („дози на покритие“), за да се избегнат възможни нежелани реакции в ущърб на ефикасността, независимо от изходния LDL-c и категорията на риска, може да генерира голямо недоверие в използването на терапия сред пациенти с лошо понижение на LDL-c, с директни неблагоприятни ефекти върху риска от смъртност от големи атеротромботични събития.

Не на последно място, намаляващото спазване на лечението със статини, генерирано с течение на времето, поддържано с неинформирани съобщения от немедицинската преса, може да бъде отразено в бъдеще в съответствие с новите класове иновативни генетично насочени лекарства.

И накрая, трябва да се припомни, че хипохолестеролемичните медикаменти, особено със статини и по-скоро с инхибитори на PCSK9, имат сериозни доказателства по отношение на профила на безопасност и ефикасността, както при първичната профилактика, така и особено при вторичната профилактика, където ефектите оказват влияние. последователни епидемиологични и социално-икономически.

БИБЛИОГРАФИЯ

Тази публикация е източник на информация за кардиолозите. Ако сте пациент, имайте предвид, че тази информация не може да замести медицинска консултация. За въпроси относно вашето здраве, лечение и други аспекти на грижите, говорете с личния си лекар или специалист.