# EADV2019. Проф. Д-р Кристиян Райх: „Ние сме в началото на нова ера в лечението на атопичен дерматит“

През последните години те бяха постигнати значителен напредък в разбирането на атопичния дерматит, което доведе до разработване на нови терапии, в момента в напреднали клинични изпитвания. въпреки това, много пациенти продължават да имат ниско качество на живот и страдат от физическото и психологическото бреме на болестта. По време на конгреса на Европейското дружество по дерматология и венерология (EADV 2019) a симпозиум за постигнатия до момента напредък в управлението на атопичен дерматит, но също така хоризонтите и възможностите в близко бъдеще.

„През последните 20 години, отчаяни, използвахме лекарства като циклоспорин, метотрексат, дори без да сме одобрени за лечение на атопичен дерматит, страхувайки се повече или по-малко от страничните ефекти. Огромният пробив дойде с появата на първата целенасочена терапия, дупилумаб. Чувството ми е, че сега вратата е широко отворена и ние сме в началото на нова ера. След 5-7 години ще посрещнем пациенти с атопичен дерматит с усмивка на лице, мислейки, че наистина можем да помогнем на повече от 90% от тях. Вероятно все още не сме в този момент, но сме на прав път", заяви Проф. Д-р Кристиян Райх, Транслационни изследвания при възпалителни кожни заболявания, Институт за изследвания на здравните услуги в дерматологията и сестринството, Университетска клиника Хамбург-Епендорф, Германия.

Атопичен дерматит - заболяване с голямо въздействие върху качеството на живот на пациентите

Атопичният дерматит е a хронично възпалително кожно заболяване. Разпространението сред децата е почти 20%, намалява около 10% през юношеството и достига почти 5% сред възрастните. През последните 30 години честотата на заболяването се е увеличила 2-3 пъти, особено в градските общества.

Болестта засяга много аспекти от живота на пациентите. Най-характерните прояви са: сърбеж, еритем, суха, чуплива, втвърдена кожа и нарушение на съня. Най-досадният симптом за пациентите е сърбеж, което присъства ежедневно при 86% от пациентите и 61% описват сърбежа като тежък или непоносим. По отношение на риска от нарушения на съня, както децата, така и възрастните с атопичен дерматит не получават достатъчно сън, често се събуждат през нощта, чувстват умора през деня, което силно пречи на ежедневието. Като цяло пациентите с атопичен дерматит имат двоен риск от нарушения на съня в сравнение с общото население.

Външен вид на кожата при атопичен дерматит. Снимка източник: medlineplus.gov

„Докато не попитате пациентите целенасочено, конкретно за проблемите, с които се сблъскват, не можете да разберете какви са те. За пациенти с атопичен дерматит са разработени много количествени и качествени мерки за качество на живот. Научихме много за ежедневните проблеми на нашите пациенти "- Проф. Д-р Алън Ървайн, Св. James’s Hospital, Trinity College Dublin. Ирландия.

Атопичен дерматит има значително въздействие върху социалните взаимодействия, увеличава отсъствието от училище или работа, понижава самочувствието, причинява безпокойство, депресия. Всичко това кумулативно води до намаляване на качеството на живот на пациентите.

Проучванията показват, че PO-SCORAD (ориентиран към пациента SCORing атопичен дерматит) корелира с признаците, симптомите на заболяването и резултата DLQI (индекс на качеството на живот на дерматологията), което показва, че има много ясна връзка между тежестта на заболяването и въздействието върху качеството на живот.

Текущо терапевтично управление при атопичен дерматит - нуждите не са изпълнени

Настоящият терапевтичен стандарт за лечение на атопичен дерматит при възрастни се основава на европейското ръководство за 2018 г.

Лека форма на атопичен дерматит полза от реактивното управление: локални кортикостероиди по време на обостряне, антисептици, евентуално инхибитори на калциневрин (напр. такролимус). Умерен атопичен дерматит се подхожда проактивно с инхибитори на калциневрин и локална кортикостероидна терапия. Тежък атопичен дерматит полза от системно лечение: кортикотерапия, имуномодулатори (циклоспорин, микофенолат, метотрексат и др.), биологична терапия (дупилумаб).

Проф. Д-р Алън Ървайн посочва, че въпреки че кортикостероидите се използват често, "системното приложение трябва да се извършва само в краткосрочен план, като мост, преди да се премине към следващата терапевтична стъпка или в случай на обостряне".

Снимка източник: dermpatiented.com

Проблемът с лечението на атопичен дерматит не е разгледан, тъй като според данните до 81% от пациентите са имали поне един епизод на обостряне на заболяването, преди да бъдат лекувани системно, 34% продължават да имат нарушения на съня, 43% съобщават за умерено въздействие или основната част от заболяването в живота и 60% не са доволни от лечението.

Дупилумаб, хуманизирано анти-IL-4 и анти-IL-13 моноклонално антитяло, е единственият биологичен препарат, одобрен в ЕС миналата година за лечение на умерени до тежки форми на атопичен дерматит при пациенти> 12 годишна възраст. Проучванията на LIBERTY AD показват добра ефикасност до 76 седмица (EASI-75 на 42%, IGA 0/1 на 24%), както и добър профил за безопасност. Дупилумаб носи значителни подобрения и проправя пътя за нови терапии, но все още има нужди, които дупилумаб не покрива. Данните от реалния живот показват значителен ефект: намален сърбеж, подобрен сън, възприемана болка, качество на живот. Въпреки това, на 16-та седмица след започване на лечението, много пациенти все още изпитват умерен или силен сърбеж, 60% имат нарушения на съня и 37% все още имат болка или дискомфорт.

Източник на снимки: creativebiolabs.net

Подобряването на възможностите за лечение помага на пациентите с умерени до тежки форми на атопичен дерматит да контролират заболяването, но много пациенти все още имат симптоми въпреки лечението.

Патогенеза на атопичен дерматит - потенциал за подобряване на стандарта на лечение

"Проблемът в разработването на лекарства беше изборът на целта. Всичко започна с по-добро разбиране на патофизиологията на болестта, която е много сложна и съчетава имунни аномалии с нарушения на кожната бариера и микробиома "- проф. Д-р Ема Гутман Яски, Заместник-председател на катедрата по дерматологични изследвания, директор на Центъра за върхови постижения по екзема, директор на лабораторията за възпалителни кожни заболявания в Медицинското училище в Икан, Медицински център Маунт Синай, Ню Йорк.

През 2012 г. имаше промяна на парадигмата в патофизиологията на атопичния дерматит, което наблюдаваме днес; обсъжда се мястото, където започват нарушенията: на нивото на епидермалната бариера или на имунната система. Има две хипотези по отношение на патогенезата на заболяването:

имунни ("Inside-out") - повишената експресия на кожни цитокини (активиране на Th2, Th22 и променливи, Th1 и Th17) причинява анормален епидермален фенотип. Цитокините се увеличават дори в нелезионен стадий на заболяването и се подчертават в острия и хроничния стадий, което продължава фенотипа. Този механизъм е насочен към изследваните в момента лекарства.
дефект на кожната бариера („Outside-in“) - има генетичен дефект на епидермалната бариера, който причинява анормална епидермална хиперплазия и имунните нарушения са следствие.

"Атопичният дерматит е много различен от псориазиса, който има по-проста патофизиология, тъй като се фокусира върху IL-17 и IL-23. Това е причината, поради която при псориазис има стандарта PASI-100 (достигнат при почти 80% от пациентите), докато при атопичен дерматит говорим за EASI-90 само при 1/3 от пациентите "- Проф. Д-р Ема Гутман Яски.

Атопичният дерматит е a хетерогенно заболяване с много клинични фенотипове свързани с различията в имунологичните аномалии и епидермалната бариера. Общата характеристика на фенотиповете е активирането на Th2, присъстващо във всички, но не само отговорното. Поради тази причина насочването към един път (Th2 или Th22) не е достатъчно за цялостно третиране на целия спектър. Всеки фенотип изисква допълнително насочване на други цитокини, за да се постигне клирънс.

По-нова концепция при атопичния дерматит е системния характер на заболяването. Сравнителните клинични проучвания с общата популация и пациенти с псориазис показват системно увеличение на възпалителните цитокини, включително тези, свързани със сърдечно-съдови заболявания. Епидемиологичните данни от някои изследвани популации също показват асоциация на атопичен дерматит със сърдечно-съдов риск.

Как пътят JAK влияе на имунните и бариерните аномалии, налични при атопичен дерматит?

Janus киназите работят по двойки и участват в предаването на сигнала по различни начини чрез многостепенен процес. Инхибиторът JAK действа на първия етап на предаване на сигнала, блокирайки свързването на АТР с киназата и по този начин предотвратявайки автофосфорилирането на киназата.

JAK инхибиторните молекули (барицитиниб, аброцитиниб, упадацитиниб) са повече или по-малко мощни при специфично инхибиране на някои кинази на Janus. JAK-1,2,3 инхибиторите действат върху много от цитокините, свръхекспресирани при атопичен дерматит, влияейки както върху кожни, така и върху системни имунни аномалии (Th2 и Th22 път) и бариерни пътища..

Симпозиум, посветен на атопичния дерматит, в рамките на конгреса EADV 2019, Мадрид.

Барицитиниб е орален инхибитор на JAK 1 и 2. BREEZE-AD проучвания 1 и 2 показват, че 1 от 4 пациенти постига пълна или почти пълна ремисия и 30-40% вземете EASI-75. Барицитиниб в комбинация с локална кортикостероидна терапия значително подобрява симптоматиката и има подобен профил на безопасност като монотерапията с барицитиниб.

Аброцитиниб е селективен перорален инхибитор JAK 1. JADE MONO 1 и 2 проучвания при пациенти> 12-годишна възраст с умерен до тежък атопичен дерматит в сравнение с abrocitinib с плацебо. Резултатите от фаза 3 от проучванията бяха представени на конференцията EADV 2019. Пероралното еднократно перорално лечение с аброцитиниб доведе до EASI-75 да се 63% на пациентите и EASI-90 да се 38%.

Upadacitinib е селективен перорален инхибитор JAK 1. Резултатите от фаза 2 клинично изпитване са изключително обещаващи, 50% от пациенти, лекувани с упадацитиниб EASI-90.

Трябва да разберем по-добре как тези JAK инхибитори приличат и диференцират, за да се лекуват пациенти с атопичен дерматит по персонализиран начин.