Анемия Фанкони

Михаела Батанеанц, Маргит Чербан

Клинично определение

Анемията на Фанкони (AF) е рядко генетично заболяване, но най-честата форма на наследствена медуларна недостатъчност, характеризираща се с нисък ръст, скелетни аномалии, апластична анемия, повишена честота на левкемия и солидни тумори и повишена клетъчна чувствителност към токсични агенти за ДНК.

Честота на заболяването

AF беше описан във всички състезания и съотношението мъже: жени е 1,2: 1. Честотата на заболяването е около 1 случай на 360 000 новородени, с по-висока честота при евреите ашкенази: 1 случай на 30 000 новородени и в африканското население на Южна Африка: 1 случай на 22 000 новородени.

Генетични аспекти

AF е наследствено заболяване с автозомно-рецесивно предаване в 99% от случаите.

Към днешна дата са идентифицирани поне 12 гена, чиито мутации определят появата на AF. Само гена FANCB е разположен върху X хромозомата и предаването му ще бъде рецесивно свързано с X.

Протеините, кодирани от AF гени, имат роля в клетъчния отговор на оксидативен стрес, в регулирането на клетъчния цикъл, в репарацията на ДНК и хромозомната стабилност, в супресията на тумора. Следователно, клетките на пациенти с ПМ се характеризират с: чувствителност към свободни радикали на кислород, дефекти в регулирането на клетъчния цикъл и преобладаващо увреждане на клетките, в които нормалната репликация на клетките е жизненоважна (хематогенен мозък), водеща до отказ на костен мозък поради ранно стареене на клетките. стволови и предшественици, повишена чувствителност към йонизиращо лъчение и някои клетъчни токсични агенти, дефектна репарация на ДНК и хромозомна нестабилност, тенденция към неконтролирана клетъчна пролиферация с поява на левкемия или солидни тумори.

Не може да се каже, че има връзка между генотипа и фенотипа, но със сигурност се знае, че в случаите, когато има абсолютен количествен или качествен дефицит на участващия протеин, клиничните прояви са с голяма тежест.

Клинични признаци

Клиничната картина е доминирана от различни аномалии (кости, бъбреци, кожа, полови жлези), налични при раждането, към които се добавят, по-късно в живота, проявите, характерни за апластичната анемия (бледност, синини, кървене, инфекции).

Структурните аномалии са представени от:

• Височина: малка, с деликатни черти

• Кожа: генерализирана хиперпигментация в багажника, шията, интертригинозните области, петна от млечно кафе, хипопигментирани зони.

• Горни крайници: полиция - отсъства или хипопластична, свръхбройна, раздвоена, рудиментарна, къса, долно вмъкната, триъгълна, тръбна, свръхразтеглива; радиус - отсъства или хипопластичен (дефектът в радиуса никога не се появява единично, а във връзка с дефекта на палеца); ръце - клинодактилия, изпъкнало хипопластично сухожилие, 6 пръста, отсъствие на първата метакарпална, необичайно конформирани пръсти, къси; лакътна кост - диспластична

• Гонади: Мъжки - хипогенитализъм, крипторхизъм, хипоспадия, отсъствие на тестиси, азооспермия, фимоза, анормална уретра, микропенис, забавен пубертет; Женски - хипогенитализъм, двурога матка, маточна и вагинална аплазия, атрезия на яйчниците.

• Други скелетни аномалии: цефаличен крайник - микроцефалия, микрогнатия, птичи профил, скафоцефалия, хоанална атрезия; шия - къса, палмова, ниско вмъкване на косата; гръбначен стълб - спина бифида, сколиоза, гръбначни аномалии, синдром на Klippel-Feil, допълнителни прешлени; крака - синдактилия, необичайно съобразени пръсти, плоско стъпало, 6 пръста, къси пръсти; долни крайници - вродена дислокация на бедрото, бедрото през лятото.

• Очи: микрофталмия, страбизъм, епикантус, хипертелоризъм, птоза на клепачите, катаракта, астигматизъм, епифора, нистагъм, малък ирис.

• Уши: глухота (обикновено шофиране), атрезия, дисплазия, долна вложка, аномалии на средното ухо.

• Бъбрек: извънматочна, подковообразна, хипопластична, апластична или диспластична, хиперпластична, хидронефроза, завъртяна, дисфункционална, с анормална васкуларност.

• Стомашно-чревен тракт: висока палатинална арка, атрезия на хранопровода, йеюнум, дванадесетопръстник), езотрахеална фистула, дивертикул на Мекел, пъпна херния, хипопластичен лутеум, мегаколон с необичайна форма, синдром на Budd-Chiari

• Сърдечно-белодробна система: персистиране на артериалния канал, дефект на вентрикуларната преграда, аортна стеноза, аортна коарктация, липса на белодробни лобове, съдови малформации, аортни атероми, тетралогия на Fallot, анормален белодробен дренаж, кардиомиопатия

Установяване на диагнозата. Диагностични методи

Диагнозата на AF се предлага във всички ситуации, при които структурни аномалии са свързани с апластична анемия. Диагнозата се потвърждава от цитогенетично изследване на периферна кръв, което показва хромозомни разкъсвания и чрез подчертаване на хромозомната чупливост. Тъй като в ¼ от случаите на ПМ няма структурни дефекти, а само апластична анемия, задължително е да се извърши цитогенетично изследване при всички пациенти с апластична анемия.

Методите на молекулярната генетика могат да идентифицират гените, участващи в появата на AF. Тези тестове обикновено се извършват само в изследователски лаборатории, с изключение на идентифицирането на най-честата мутация при евреите от Ашкенази.

Други методи за изследване: пълна кръвна картина, показваща анемия с макроцитоза, ретикулопения, тромбоцитопения и левкопения, аспирация или биопсия на костен мозък разкрива хипоцелуларен мозък на фона на мастно натоварване, коремна и сърдечна ехография са задължителни изследвания във всички случаи, към които се добавят рентгенографии и ядрено-магнитен резонанс, всички извършени с цел идентифициране на възможни структурни дефекти.

Генетични съвети

Като автозомно-рецесивно заболяване и двамата родители трябва да са носители, за да имат болно дете. Ако и двамата родители са носители, има 25% риск за всяка бременност да има засегнато дете.

Също така, всички братя и сестри на пациент с ПМ трябва да бъдат генетично тествани, дори ако изглежда, че не показват признаци, предполагащи заболяването.

Пренатална диагностика

Възможна е както пренатална, така и предимплантационна диагностика, извършена върху ембриона, ако вече има засегнато дете в двойка. В клетки, взети чрез биопсия от хорионни ворсинки, амниоцентезата или кордоцентезата могат да покажат хромозомни руптури. Генната мутация може да бъде идентифицирана чрез методи на молекулярна генетика.

Еволюция и прогноза

AF е заболяване с голяма тежест, считано за едно от предмалигнените състояния, с шанс за оцеляване да се увеличи днес, на възраст над 30 години в резултат на напредъка в терапията. Основната причина за смъртта остава апластична анемия, последвана от левкемия и солидни злокачествени заболявания.

Ако диагнозата AF е била поставена преди появата на хематологични промени, препоръчва се хемограмата да се прави на интервал от 3 месеца и гръбначния мозък ежегодно за ранно идентифициране на първите признаци на гръбначна аплазия. Редовното периодично изследване може да идентифицира рака на ранен етап, като по този начин намалява смъртността при ФП.

Възможности за лечение, грижи и проследяване

Медуларната недостатъчност и левкемията могат да бъдат лекувани или предотвратени чрез трансплантация на хематопоетични стволови клетки или генна терапия. Пациентите с ПМ продължават да са изложени на повишен риск в сравнение с общата популация да развият солидни тумори въпреки успешната трансплантация на костен мозък (повишен риск от рак на черния дроб, левкемия, тумори на главата и шията, рак на хранопровода, вулва).

Остра миелоидна левкемия се съобщава при 10% от пациентите с ПМ и миелодиспластичен синдром в приблизително 6% от случаите. Рискът от развитие на тези заболявания се увеличава с възрастта. 10-30% от пациентите с ПМ ще развият солидни тумори.

Пациентите с бъбречни малформации могат да развият хронична бъбречна недостатъчност и тези с тежки сърдечни малформации, белодробна хипертония и сърдечна недостатъчност. Сериозните проблеми със зрението и загубата на слуха също могат да бъдат сериозни.

Честите и често тежки, животозастрашаващи усложнения са кървенето и инфекциите, пряк израз на гръбначномозъчна недостатъчност.

Трябва да се избягват травми, кървене, трябва да се поддържа строга хигиена на тялото и зъбните редици, за да се предотвратят инфекции, които могат да получат много тежка примамлива.

Ежедневието, образование

Наличието в много случаи на скелетни дефекти нарушава нормалната ежедневна активност, като някои от пациентите се нуждаят от постоянен спътник. Въпреки тези скелетни аномалии, интелигентността обикновено е нормална и трябва да се насърчават образованието и професионалното планиране.

Важна роля за пациента с ПМ, с въздействие върху развитието на болестта, играе неговото образование, но и цялото семейство. Образованието трябва да се занимава и с превенцията на рака - избягване на тютюнопушене, алкохол, здравословна диета и балансиран начин на живот.

Ще бъде обяснено значението на лекарствената и трансфузионната заместителна терапия, както и повторните изследвания за ранно откриване на рак.