МИНИСТЕРСТВО НА ЗДРАВЕОПАЗВАНЕТО НА РЕПУБЛИКА МОЛДОВА

МИНИСТЕРСТВО НА ЗДРАВЕОПАЗВАНЕТО НА РЕПУБЛИКА МОЛДОВА ДЪРЖАВЕН УНИВЕРСИТЕТ ПО МЕДИЦИНА И ФАРМАЦИЯ Николае Тестемицану Като ръкопис УДК: 616.853-053.2-07-08 КАРНЕЛИЯ ХАРАКТЕРИСТИКИ НА ДИАГНОСТИЧНОТО И ТЕРАПЕВТИЧНОТО УПРАВЛЕНИЕ В ОПТИМИЗАЦИЯТА ранна детска епилепсия. научен координатор: Научен консултант: Автор: Iliciuc Ion, доктор хабилитат по медицински науки, университетски професор Ревенко Нинел, доктор хабилитат по медицински науки, университетски професор Calcîi Cornelia CHIȘINĂU, 2015

4. ЕПИДЕМИОЛОГИЯ И МЕТОДИ ЗА ПРОГНОЗИРАНЕ НА РАЗВИТИЕТО НА БОЛЕСТТА И ФАРМАКОСИСТАНТИРАНЕТО НА ЕПИЛЕПСИЯТА ПРИ ДЕЦА. 77 4.1. Резултати от оценката на честотата и разпространението на епилепсия при деца в Република Молдова77 4.2. Модел на предпоставки и фактори с роля в развитието на епилепсия при малки деца. 86 4.3. Методи за прогнозиране на риска от развитие на епилепсия при деца. 4.4. Прогнозни фактори за ранно откриване на резистентна към лекарства епилепсия при малки деца. 100 4.5. Заключения в глава 4. 106 ОБЩИ ЗАКЛЮЧЕНИЯ И ПРЕПОРЪКИ. 108 БИБЛИОГРАФИЯ. 110 Приложение 1. Неврологично изследване на детето Amiel Tison и Gosselin. 125 Приложение 2. Резултати от неврологично изследване след Amiel-Tison. 133 Приложение 3. Ac apl стойности в изследваните и контролните партиди. 135 Приложение 4. Стойности на NSE в изследвания и контролни групи. 137 Приложение 5. Личен лиценз на Денвър за използване на теста. 139 Приложение 6. Тестване на деца след Денвър II. 140 Приложение 7. Актове за внедряване на иновации в научно-дидактическия процес. 142 Приложение 8. Сертификати за новатор. 145 Приложение 9. Актове за изпълнение в практическата дейност. 148 ДЕКЛАРАЦИЯ ЗА ПОТРЕБЯВАНЕ НА ОТГОВОРНОСТ. 155 Автобиографията. 156 4

СПИСЪК НА СЪКРАЩЕНИЯТА Ap apl- антифосфолипидни антитела (кардиолипинов клас) ДНК-дезоксирибонуклеинова киселина AE- антиепилептици AMPA α-амино-3-хидрокси-5-метил-4-изоксазол пропионова киселина CBZ- карбамазепин ЕЕГ електроенцефалография GIP-перинем EHIP-енхимен γ-амино маслена киселина GluR- глутамат рецептор Ig - имуноглобулин II- доверителен интервал ILAE- Международната лига срещу епилепсията IMSP IMC- Институт за обществено здраве майката и детето CSF- гръбначно-мозъчна течност - системен лупус еритематозус LTG - ламотрижин NMDA- Ν-метил-D-аспартат [рецептори] NSE - специфична невронална енолаза (невроноспецифична енолаза) MFA - фино адаптивна двигателна сфера (Денвър) MG - груба двигателна сфера (Денвър) L - сфера език (Денвър) PS - социална лична сфера (Денвър) PCI - детска церебрална парализа ЯМР - ядрено-магнитен резонанс ROT - остеотендинозни рефлекси RP доклад l вероятности TC - компютърна томография TORCH - вътрематочни инфекции (токсоплазмоза други (сифилис, варицела, паротит, парвовирус, ХИВ), рубеола, цитомегаловирус, херпес симплекс) 8

предсказващи за развитието на болестта въз основа на конкретни примери. Анализира се лекарствената резистентност и някои предиктори, които водят до нейното развитие, като най-важните са избрани чрез метода на логистичната регресия. Практическата приложимост на резултатите от проучването се крие в разработения предсказващ модел, който позволява оценка на вероятността от развитие на заболяването и предразположението към лекарствена резистентност. Ключови думи: епилепсия, антифосфолипидни антитела, специфична невронална енолаза, прогнозни фактори. 16.

Фиг. 1. 1. ЕЕГ-специфичен модел за потискане-спукване Детските спазми (синдром на Уест) са вид припадъци, специфични за бебето, описани от Уест, свързани с умствена изостаналост и пароксизмални аномалии на ЕЕГ, които постигат най-много характерна картина, наречена хипсаритмия ". са известни в литературата под различни имена: EMIH (детска миоклонична енцефалопатия с хипсаритмия); синдром на Уест (след името на английския лекар, описал заболяването през 1891 г.); флексийни спазми; синдром на Blitz-Nick-Salaam-Krampfe). в повечето случаи израз на подлежащи мозъчни лезии, или при дифузна енцефалопатия, или при прогресивни или непрогресивни фокални мозъчни лезии. Друга форма на заболяването са криптогенните детски спазми. В този случай пациентите имат очевидно първоначално развитие. не се открива причина или CT-MRI и MRI аномалии, но еволюцията е неблагоприятна. което е представено от идиопатичен синдром на Уест (SWI): бебетата имат инфантилни спазми, а умствената и двигателната еволюция са благоприятни [192, 162, 135]. Фиг. 1. 2. ЕЕГ модел, специфичен за хипсаритмия 27

В това проучване те подписаха декларация за съгласие за доброволно участие в изследвания, с възможност за отказ от него на всеки етап без условия. Деца (n = 216) Основна група: (n = 108) деца с епилепсия Въпросителна контролна група: (n = 108) деца, обусловени здрав ЕЕГ (n = 108) (n = 82) CT и MRI на мозъка (n = 98) Изследване на Денвър II, неврологично изследване на Amiel-Tison Neusonography NSE и Ac apl оценка (n = 108) Анализ на статистически данни Оценка на предпоставките и факторите, участващи в клиничната проява, оценка на клинично-еволюционните характеристики и резултатите от параклиничните изследвания Деца с епилепсия лекарствена резистентност (n = 34) Етап II Деца с контролирана от наркотици епилепсия (n = 74) Подчертаване на прогнозиращите фактори за развитието на лекарствена резистентност към антиепилептични лекарства и обработка на статистически данни Фиг. 2. 1. Дизайн на проучването 45

Фиг. 3. 3. Честота на клиничните прояви на частични припадъци (%). Сред срещаните двигателни явления преобладават лицевите (9,4%), на единия крайник (11,3%), на двата крайника (7,5%), на част от тялото (16,9%). Сред вегетативните явления бяха споменати: мидриаза (1,8%), бледност на кожата (1,8%), апнея (3,7%), тахипнея (3,7%). Автоматизмите се характеризират със смучещи явления (5.6%), преглъщане (3.7%), дъвчене (5.6%) (Таблица 3.3). Таблица 3. 3. Структура на клиничните прояви на частични достъпи при деца от група I (абс.,%) Клинични прояви Abs. P ± ES% 1. Моторни явления (тонизиращи или клонични) Лице Една ръка Двете ръце Част от тялото 24 5 6 4 9 45,3 9,4 ± 4,02 11,3 ± 4,35 7,5 ± 3, 63 17,0 ± 5,16 2. Неблагоприятни явления 15 28,3 ± 6,19 3. Вегетативни явления Мидриаза Бледост Апнея Тахипнея 4. Предложение за автоматизация Поглъщане Дъвчене 6 1 1 2 2 8 3 2 3 11,3 1,9 ± 1,87 1,9 ± 1,87 3,8 ± 2,62 3,8 ± 2,62 15,1 5,7 ± 3,17 3,8 ± 2,62 5,7 ± 3,17 При деца от нашето проучване е извършен анализът на честотата на конвулсиите. По честота припадъците бяха разделени на месечни, седмични, дневни и припадъци, които не бяха повторени по време на проучването. Трябва да се отбележи, че най-честите са пристъпите седмично (повтарящи се няколко пъти седмично), които се определят при 41 деца 58

възраст (диаметър на фонтаните, преходни рефлекси, размери на черепния периметър, хоросан и словесни придобивания, специфични за определени възрасти). В таблица 3.4. обобщават се само най-важните ориентири в неврологичното изследване на деца. Таблица 3.4 Резултати от обективния неврологичен преглед Лот I Лот II абс. P ± ES% абс. P ± ES% RS 95% CI Промени в черепните нерви Да 38 35,2 ± 4,6 5 4,6 ± 2,02 11,2 7,280-15,120 Не 70 64,8 ± 4,6 103 95,4 ± 2,02 Нормотонус мускулен тонус 56 51,8 ± 4,8 98 90,7 ± 2,78 0,11 0,071-0,1485 Хипертонус 38 35,1 ± 4,5-0,0 Хипотонус 14 12,9 ± 3, 2 10 9,3 ± 2,79 1,5 0,949-2,025 Остеотендинови рефлекси Normoreflexion 63 58,3 ± 4,7 100 92,6 ± 2,62 0,11 0,073-0,1444 Хиперрефлексия 29 26,8 ± 4 .26 3 2.8 ± 1.59 12.8 8.479-17.408 Хипорефлексия 16 14.8 ± 3.4 5 4.6 ± 2.02 3.6 2.3645-4.824 Настоящи церебеларни знаци 7 6.4 ± 2 .3-0,0 Отсъства 101 93,5 ± 2,3 108 100,0 ± 0,0 - Наличие на вербален когнитивен дефицит (L + PS) 46 42,6 ± 4,8 2 1,9 ± 1,31 39 .3 25,952-52,662 Наличие на двигателен дефицит (GM + MFA) 40 37 ± 4,6 1 0,9 ± 0,91 62,9 41,541-84,286 Наличие на комбиниран дефицит 31 28,7 ± 4,3 1 0,9 ± 0, 91 43,1 28,431-57,745 При 38 от децата, включени в проучването (35,2 4,6%), са определени промени в черепно-мозъчните нерви. В контролната група са открити промени само при 5 деца (4.6 2.2), р 0.05) (Таблица 3.5). 66

По този начин, анализирайки данните, представени по-горе, можем да споменем разпространението на Ac apl и честотата на гърчовете (Фигура 3.11). взаимозависимост между Фиг. 3. 11. Корелацията между честотата на кризите и увеличените титри на Ac apl. Друг аспект, който ни интересува, беше анализът на корелацията между възрастта на поява на гърчове и наличието на Ac apl (Таблица 3.7). Таблица 3.7. Корелация между възрастта на поява на гърчове и повишените титри на Ac apl Критерий Възраст на началото на гърчовете Абс. P ES% Ac apl + абс., (%) Коеф. на корелация r xy Начало на конвулсии 12 месеца 5 (4.6 1.82) ** средна корелация *** слаба корелация 10 (26.3) + 0.6 ** 2 (15.3) + 0.32 ** 3 (13.0) +0.45 ** 2 (6.8) + 0.59 ** 0 (0.0) +0.18 *** Анализирайки горните данни, установихме средна корелация (r xy = + 0.6) между началото на пристъпите в неонаталния период (38 деца) и откриването на увеличени дялове на Ac apl (26,3%). При 2 деца (15,3%) с появата на гърчове между 1-3 месеца са определени повишените титри на Ac apl в серума, като е налице средна корелация между тези явления (r xy = + 0,32). 68

В групата деца с поява на припадъци между 3-6 месеца (23 деца) са открити увеличени стойности на Ac apl в 3 случая (13%), коефициентът на корелация: r xy = + 0,45, показващ средна връзка между тези явления. За деца с поява на припадъци между 6-12 месеца (29 деца), повишени титри на Ac apl са определени в 2 случая (6.8%), което предполага средна връзка между явленията (r xy = + 0.59). В групата на децата с пристъпи над 12 месеца (5 деца) не се съобщава за повишени стойности на Ac apl (Фигура 3.12). Фиг. 3. 12. Корелацията между възрастта на започване на достъпа и наличието на Ac apl. Друг аспект на проучването обслужва връзката между наличието на тези антитела и асоциацията на дефицит при невропсихично и двигателно развитие (Таблица 3.8). Таблица 3.8. Корелацията между наличието на психомоторен дефицит, свързан с епилепсия, и увеличените титри на Ac apl Deficit Abs. P ES% Ac apl + (%) Коеф. комбинирана корелация 31 (28,7 ± 4,3) r xy 14 (45,1) + 0,76 * Когнитивна и вербална 46 (42,6 ± 4,8) Двигател 40 (37 ± 4,6) * силна корелация 9 (19,5) + 0,54 ** 5 (12,5) + 0,48 ** ** средна корелация Двигателният дефицит, свързан с епилепсия (40 деца), е свързан с високи титри на Ac apl в 5 случая (35,7%), с коефициент на корелация: r xy +0,48, което предполага средна корелация между явленията (Фигура 3.13). 69

може да изпита някои промени в гърчовете при деца. Нормалните стойности на този ензим варират от 0-12 ng/ml. В изследваната група повишени концентрации (над 12 ng/ml) на NSE са открити в 35 случая (32,4 4,50%), а в контролната група само в 6 случая (5,6 2,21%) (p 0,05 χ 2 = 10,9; gl = 2; p> 0,01 NSE стойности с граници между 12-20 ng/ml (леко увеличени) са отбелязани при 7 деца (13,2 4,65%) с частични припадъци при 5 деца (11,6 4, 88%) с генерализирани гърчове и при 6 деца (50,0 14,43%) с полиморфни гърчове (χ 2 = 0,217; gl = 2; p> 0,05) NSE стойности с граници между 20-30 ng/ml (умерено увеличени ) са отбелязани при 5 деца с частични припадъци (9,4 4,02%), при 10 деца с генерализирани пристъпи (23,3 6,45%) и при 6 деца (50,0 14,43%) с полиморфни припадъци (χ 2 = 10,9; gl = 2; p> 0,01) (Таблица 3.9) 71

(Таблица 3.10). Една от целите беше да се оцени връзката между честотата на пристъпите и нивото на NSE Таблица 3.10. Корелация между честотата на пристъпите и повишената честота на абсорбция на ниво NSE. P ES% дневно 30 (27,7 4,31) седмично 41 (37,9 4,67) месечно 16 (14,8 3,42) Не се повтаря 21 (19,4 3,81) ** средно съотношение Съотношение заглавие Коеф. Висока NSE, корелация на абс, (%) r xy 15 (50,0) + 0,43 ** 13 (31,7) + 0,49 ** 4 (25,0) +0,29 *** 3 (14,2) +0,31 *** * ** лоша корелация на от 30 деца, които са имали гърчове с ежедневна честота, в 15 случая (50%) са споменати повишени титри на NSE, като е отбелязана средна корелация (r xy +0,43). В 41 случая на седмичен достъп се наблюдават повишени стойности на NSE при 13 деца (31,7%), като се определя средна пряка корелация (r xy +0,49). При 16 деца с гърчове, които са имали месечна честота, увеличени титри на NSE са определени в 4 случая (25%), като се наблюдава слаба корелация между тези явления (r xy +0,29). От 21 деца, при които гърчовете не се повтарят, повишени титри са определени в 3 случая (14,2%), със слаба корелация между тях (r xy +0,31) (Фигура 3.14). Фиг. 3. 14. Корелация между стойностите на NSE и честотата на пристъпите. 72

3.11). Цел на изследването е връзката между възрастта на поява и наличието на NSE (Таблица 3.11. Корелация между възрастта на началото на епилептичните припадъци и титрите, увеличена с NSE Възраст на началото на пристъпите p ± es% NSE повишен абс, (%) корелация r xy 12 месеца 5 (4.6 ± 1.82) 1 (25) +0.12 *** ** средна корелация, *** лоша корелация Новородено начало на гърчове, отбелязано при 38 деца (35, 2 ± 4,59%) е придружено от увеличаване на титрите на NSE в 14 случая (36,8%), определяйки средна корелация (r xy +0,44) между възрастта на настъпване в неонаталния период и повишени титри на NSE В случай на поява на конвулсии на възраст 1-3 месеца (13 деца), се наблюдават повишени титри на NSE в 4 случая (30,7%), със слаб индекс на корелация: r xy + 0,18 (Фигура 3.15 Фиг. 3. 15. Корелацията между възрастта на поява на епилептични припадъци и повишеното ниво на NSE Началото на пристъпите на 3-6 месеца (23 деца) е придружено от повишени нива на NSE в 8 случая (34,7% ) показва слаба корелация между тези явления (r xy +0,28). 73

Не Предпоставки и фактори 17. Тегло при раждане 2501-3500 18. Резултат по Апгар 6 7р 19. Еволюция на бременността с други патологии 20. Деца, родени от 2 бременност 21. Деца, родени от 3 бременност И> 22. Тегло при раждане 3501- 4000 L 1 n 1 = 108 L 0 n 0 = 108 RP 95% IÎ RA% 68 63 1,20 0,7029 2,0977 17,4 38 37 1,04 0,5949 1,8242 22 23 0,95 0,4902 1,8235 38 40 0,92 0,5296 1,6083 11 19 0,53 0,2396 1,1779 23 38 0,49 0,2717 0,9144 Незначително В заключение на горното откриваме, че сред факторите и предпоставките за ролята на епилепсията при малки деца са: степен II EHIP, постнатални инфекции на ЦНС, развитие на бременността с НА, фебрилни гърчове, ниско тегло при раждане (1501 2500 гр.), положителна наследствена съпътстваща анамнеза на конвулсии (Фигура 2.12). Фиг. 4.12. Класиране на най-важните анамнестични фактори (по PR) 96

деца (29,4 ± 7,81%). В групата на контролирана с лекарства епилепсия са наблюдавани частични припадъци при 45,9 ± 5,79% от децата (р> 0,05), генерализирани пристъпи - 33 (44,6 ± 5,78%) случаи (р 0,05). По този начин можем да предположим, че наследственото предразположение би увеличило вероятността от развитие на заболяването, но не и лекарствената резистентност [189]. Фебрилни гърчове са наблюдавани при 10 деца (29,4 ± 7,81%) в групата на деца с резистентна на лечение епилепсия. В групата на децата с контролирана от лекарствата епилепсия е отбелязана честота от 12,2 ± 3,80% (р 0,05 1,7 0,74-3,82 Полиморфни припадъци 3,06-10 29,4 ± 7,81 % 2 2,7 ± 1,89% р 0,05 3,0 23 67,6 ± 8,02% 12 16,2 ± 4,28% р 0,05 фебрилни гърчове в анамнезата 0,006 0,0489 0,008 0, 0698 0,127 p> 0,05 епилептичен статус при настъпване -0,022 0,0479-0,030 0,0662-0,466 p> 0,05 генерализирани гърчове -0,030 0,0588-0,029 0,0576-0,518 p> 0,05 частични гърчове - 0,016 0,0639-0,014 0,0593-0,251 p> 0,05 полиморфни гърчове 0,027 0,0620 0,040 0,0916 0,441 p> 0,05 структурно-метаболитна етилология 0,317 0,0608 0,303 0,0582 5,221 p 0,05 NSE 0,073 0,0556 0,072 0,0552 1,312 p> 0,05 Ac apl 0,263 0,0527 0,042 0,0375 0,526 p> 0,05 * прогнозни фактори със статистическа значимост tp 105

Шал D 2 или 3 0 2 или 3 0 2 или 3 2 или 3 1 2 1 2 1 2 NR * X NR * X NR * 2 S 2 или3 0 2 или 3 0 2 или 3 2 или 3 1 2 1 2 1 2 NR * x NR * X NR * 2 Долни крайници Адуктори S +> 110 0> 110 0> 110 0 D 80-1 80-1 80-1 100 100 100 110 0> 110 0> 110 0 90-1 90- 1 90-1 100 110 100 110 0> 110 0> 110 0 90-1 90-1 90-1 110 110 100 110 2> 110 2> 110 2 S 110 2> 110 2> 110 2 D идентично 0 идентично 0 идентично 0 Phase Str 1 Phase Str 1 Phase Str 1 Tonic Str 2 Tonic Str 2 Tonic Str 2 S Идентично 0 Идентично 0 Идентично 0 Phasic Str 1 Phasic Str 1 Phasic Str 1 Tonic Str 2 2 Tonic Str 2 Tonic Str 2 Сравнение на дясно или ляво полукълбо, дори и в нормални граници Сравнимо 0 0 0 Дясно по-тонизирано 1 1 1 Ляво по-тонизирано 1 1 1 NR не устоява на пасивен мускулен тонус (продължение) Ос на тялото Изпит IV (10-12 месеца) 130 Изпит V (13-18 месеца ) Изпит VI (18-24 месеца) Дорзално удължаване Отсъства или минимално 0 0 0 Умерено 0 0 0 Основно (опистотонус) 2 2 2 Вентрална флексия Умерено 0 0 0 Отсъства или минимално 1 1 1 Неограничен (парцалена кукла) 2 2 2 Сравнение на кривите на Flexia> разширение 0 0 0