# EULAR20. Avacopan, прилаган вместо преднизон при положителен ANCA васкулит: устойчиви нива на ремисия и по-добър профил на безопасност

Avacopan, нова молекула, която действа чрез инхибиране на активирането на комплементната система, при перорално приложение, се оказа ефективна при лечението на ANCA (неутрофилни цитоплазмени антитела) васкулит. Резултатите от проучването ADVOCATE бяха представени на годишната среща, проведена онлайн, на Европейската лига за борба с ревматизма (EULAR) 2020.

Фаза III, двойно-сляпо клинично проучване ADVOCATE разследва 331 пациенти, които преди това са били диагностицирани с два вида васкулит: грануломатоза с полиангиит (грануломатоза на Вегенер) или микроскопичен полиангиит, които представиха, освен това, анти-протеиназа 3 (c-ANCA) или антитела срещу миелопероксидаза (p-ANCA). Участниците, включени в проучването, са разпределени на случаен принцип в една от двете тестови или контролни групи. Схемите на лечение за двете рамена на изследването са както следва:

Авакопан в комбинация с ритуксимаб (RTX) или циклофосфамид (CYC), последвано от лечение с азатиоприн (AZA);
преднизон в комбинация с ритуксимаб (RTX) или циклофосфамид (CYC), последвано от лечение с азатиоприн (AZA).

Адвокатско проучване: сравнение на avacopan vs. преднизон 6 до 12 месеца след началото на лечението на васкулит. Източник на снимки EULAR20

Координаторът на изследването, проф. Д-р Питър А. Меркел от Ревматологичния отдел на Университета в Пенсилвания, САЩ, обясни на конференциите на EULAR 2020 особеностите и резултатите от проучването LAWYER:

„Стандартното лечение за индукция на ремисия за ANCA + васкулит включва повишени дози глюкокортикоиди в комбинация с циклофосфамид или ритуксимаб. Въпреки това, кортикостероидите са основната причина за посттерапевтични усложнения. ".

Резултатите от проучването са в полза на заместването на лечението с преднизон в полза на авакопан. Ремисията на болестта се оценява на 26 и 52 седмици от терапията, като се използва BVAS Score (Birmingham Vasculitis Activity Score) - който определя количествено ефектите на васкулита в различни органи и системи (кожен, УНГ, коремен, бъбречен, белодробен, сърдечен и др.). ).

На 26 седмици групата пациенти, получаващи авакопан, е имала неремисионна степен на лечение с преднизон, с разлика в средните оценки на BVAS от 3,4% в полза на авакопан;
На 52 седмици участниците, получавали авакопан, съобщават за значително по-висока степен на ремисия от групата на преднизон., с разлика в BVAS резултат от 12,5% в полза на терапията с авакопан.

Подобрението в оценката на BVAS е средно с 3,4% по-високо в групата на avacopan в сравнение с 52-седмичната група на преднизон.

Средните нива на ремисия на заболяването на 52 седмици са били 65,7% в групата на avacopan, в сравнение с 54,9% при пациентите, лекувани с преднизон.

Промяната в оценката на BVAS е средно с 12,5% по-висока в групата на avacopan в сравнение с 52-седмичната група на преднизон.

Д-р Линдзи С. Лали, доцент и ревматолог в болницата за специална хирургия, Ню Йорк, САЩ подчерта значението на резултатите, получени в проучването ADVOCATE за медицинската практика при пациенти с васкулитен синдром.

„Данните от проучването LAWYER надминаха очакванията ми. Фактът, че има определено по-добра степен на ремисия на 52 седмици, е обещаващ. Замяната на кортикостероидна терапия за пациенти с диагноза ANCA-позитивен васкулит може да промени медицинската практика отсега нататък. Мисля, че резултатите от това проучване ще бъдат лесно приети от FDA. ", казва д-р Лали.

Профилът на безопасност на авакопан е оценен чрез изчисляване на оценка за токсичност, наречена индекс на глюкокортикоидна токсичност (GTI). GTI оценява влошаващите се системни ефекти, дължащи се на дългосрочната терапия с глюкокортикоиди, като ятрогенен диабет, хипертония, затлъстяване на багажника или остеопороза. През първите 26 седмици от лечението групата, получавала авакопан, съобщава за благоприятни стойности за кушингоидни странични ефекти. Бъбречното увреждане също показва феномен на отслабване в групата на avacopan, чрез увеличаване на скоростта на гломерулна филтрация (GFR) на 52 седмици.

„Дори след 26 седмици лечение, пациентите в ремисия, които са получавали авакопан, са имали непрекъснато подобрение на бъбречната функция. Средно RFG се е увеличил със 7,3 ml/min на 1,73 кв. М при тези, които са получавали авакопан, спрямо 4,1 мл/мин на 1,73 кв. М в групата на преднизон. ", обяснява д-р Меркел.

Делът на страничните ефекти е сходен при двете групи участници. Въпреки че нежелани реакции са съобщени при около една четвърт от пациентите, както тези, лекувани с авакопан, така и тези, получаващи кортикостероиди., процентът на животозастрашаващи събития е по-висок при тези с преднизон (80,5% в сравнение с 66,3%).

Относно ANCA-позитивния васкулит

Васкулит с неутрофилни антицитоплазмени антитела (ANCA) представлява системен, първичен васкулит, който засяга предимно средните и малките артерии. Най-известните васкулити в тази категория са грануломатоза с полиангиит (GPA, известен преди като грануломатоза на Вегенер) и микроскопичен полиангиит (MPA). Тези патологии се състоят главно от възпаление на малките кръвоносни съдове. Като цяло GPA и MPA влияят малки съдове в бъбреците, белите дробове и редица други органи, като много разнородни заболявания, които се проявяват по различен начин при всеки човек. Разглеждат се и двете заболявания рядко, с приблизително разпространение от 23-160 случая на милион в световен мащаб.

Патофизиологичният процес на увреждане на ендотелната тъкан при ANCA позитивен васкулит. Адаптиран от съвместен костен гръбначен стълб.

Патофизиологията на артериалния възпалителен процес включва активиране на неутрофили, генерирани от антитела ANCA и последващото им прилепване към съдовия ендотел. Дегранулацията им причинява увреждане на ендотелните клетки в кръвоносния съд. Въпреки че първоначално етиопатогенезата на възпалителния процес не включва ролята на активиране на системата на комплемента, комплекс от плазмени протеини с роля в вродения имунитет, последните проучвания показват участието на комплемента в съдовото възпаление при ANCA-позитивен васкулит.

Комплементната система е каскада от протеини, които са част от вродената имунна система: тя увеличава, при физиологични условия, способността на антителата и фагоцитните клетки да елиминират микроорганизмите и модифицираните телесни клетки. Чрез селективно антагонизиране на рецептора за един от крайните продукти на активирания комплемент, авакопан блокира възпалителната каскада и намалява стреса върху ендотелните клетки. Avacopan е определен като лекарство сирак от FDA, е показан при лечението на редки заболявания.

През 1983 г. Конгресът на САЩ одобри официалния документ, който беше важна отправна точка за изследване на редки болести - Закон за лекарствата сираци. Той осигури на производителите защита от конкуренция, бързи механизми за оценка на FDA и финансови предимства. В САЩ 56% от лекарствата, одобрени през 2018 г., са имали статут на лекарства сираци.