Дефицит на фенилкетонурия или фенилаланин хидроксилаза

Фенилкетонурията, по-малко известна като дефицит на фенилаланин хидроксилаза, е най-честата вродена грешка в метаболизма на аминокиселините. Повишените нива на фенилаланин имат отрицателно въздействие върху когнитивните функции и хората с класическа фенилкетонурия почти винаги страдат от интелектуални затруднения, ако не следват лечение и ограничителна диета [1,2].

Въведение, определения

Фенилкетонурията е най-честата вродена грешка в метаболизма на аминокиселините. Проявява се чрез дефицит на ензима фенилаланин хидроксилаза, което ще доведе до неспособността на организма да метаболизира фенилаланин, незаменима аминокиселина. Това ще доведе до натрупване на фенилаланин в телесните течности. Повишените нива на фенилаланин имат отрицателно въздействие върху когнитивните функции и хората с класическа фенилкетонурия почти винаги имат интелектуални увреждания, ако не се контролират от диета и лекарства [1,2,4,6].

Епидемиология

Честотата на заболяването се изчислява в Западна Европа на 1/10 000 новородени, а у нас показва честота под 1/10 000. В Турция се съобщава за повишена честота (приблизително 1 случай на 2600 раждания). Най-ниската честота се отчита във Финландия (1200 микромола/л; референтна стойност 35-90 микромола/л) и елиминирането на фенилпирувинова киселина (около 1 г/ден) и фенилоцетна киселина в урината. Тези киселини се елиминират под формата на кетони, откъдето идва и името фенилкетонурия. Това натрупване е отговорно за неврологичното страдание, без механизмът да е известен, но ограничаването на фенилаланин в диетата подобрява ефекта, ако започне няколко седмици след раждането. Съществува силна корелация между контрола на нивата на фенилаланин в кръвта в детска възраст и IQ на пациентите. Фенилаланин хидроксилазата катализира превръщането на L-фенилаланин в L-тирозин, процес, ограничен в окислителното разграждане на фенилаланин. Излишъкът от фенилаланин инхибира тирозин хидроксилазата, което ще доведе до ниско производство на меланин, което обяснява намалената пигментация на пациентите [1,2,3].

Фенилкетонурията е заболяване с автозомно-рецесивно предаване, причинено от мутация в гена FAH (фенилаланин хидроксилаза). Генът FAH се намира на хромозома 12q22-q.24. Известни са многобройни мутации, които определят фенилкетонурията, корелацията генотип-фенотип, обяснявайки вариабилността на клиничната картина при тези пациенти.

Клинична картина

Клиничните прояви на фенилкетонурия представляват голям интерес, защото могат да бъдат предотвратени чрез ранна диагностика и лечение.

Клиничната картина се състои от триадата:

- невро-психически страдания;
- соматично изоставане;
- намалена пигментация.

Към това може да се добави и специфична миризма на урина: „мишка“; "Хамбар" и хроничен сквамозен дерматит.

Дерматологични прояви:

лека коса и кожа - тази депигментация на кожата и косата е най-честата проява на заболяването и е резултат от недостиг на меланин. Не всички нелекувани пациенти обаче са депигментирани и лекуваните пациенти често имат типична пигментация.

Невро-психическото страдание се проявява чрез умствена изостаналост, среден коефициент на интелигентност 40; понякога аутизъм, конвулсивен синдром, хипертония или спастичност, липса на контрол на сфинктера, раздразнителност, хиперактивност, преувеличени ROT (остеотендинозни рефлекси), стереотипни движения, много нисък език, ехолалия. Закъснението в соматичното развитие се подчертава. Клинично се призовава новороденото, с изключение на намалената пигментация. Клиничната картина се формира с течение на времето, първите признаци обикновено се появяват след първия триместър на живота [1,2,4,6,7].

Исторически

По-голямата част от пациентите с диагноза фенилкетонурия не показват промени при раждането. Ако пациентът е с недостатъчна диагноза при раждането или тестът на Guthrie излезе фалшиво отрицателен (много рядко), се наблюдава дефицит на растеж и развитие. Други прояви, които могат да се наблюдават при малкото дете, съответно при по-голямото дете, включват повръщане, екзема, подчертани поведенчески разстройства. Пациентите, диагностицирани в неонаталния период и подложени на рестриктивна диета и които продължават тази диета до училищна възраст, могат по-късно да преминат към нормална диета. Въпреки че повечето прояви на фенилкетонурия са остарели поради ограничителната диета, все още има някои когнитивни нарушения, както и намаляване на способността за концентрация. Беше забелязано, че пациентите, преминали към нормална диета като деца, показват видими мозъчни промени при ЯМР с намаляване на коефициента на интелигентност с 10 точки или дори повече [1,2,4,5].

Диагностична

Определената диагноза се установява въз основа на следните критерии:

- плазмен фенилаланин над 20 mg/dl;
- повишена екскреция с урина на фенил-пировинозна и орто-хидрокси-фенилоцетна киселина (това се случва при стойности на фенилаланин над 15 mg/dl);
- нормален плазмен тирозин;
- нормална стойност на тетрахидробиоптерин.

Важно е диагнозата да се постави при новороденото преди появата на клинични признаци, тъй като ограничителната диета във фенилаланин предотвратява появата им и осигурява нормално соматично и невропсихично развитие. За тази цел в повечето страни болестта се изследва в родилните болници, след първите 3 дни от живота (интервал, в който детето е получавало фенилаланин чрез млечната диета), положителният тест на Guthrie изисква пълна оценка на пациента за изясняване на диагнозата.

ЯМР се препоръчва като образно изследване, особено при пациенти в напреднала възраст, които са се отказали от ограничителната диета с фенилаланин и са започнали да показват дефицити както в двигателната, така и в когнитивната функция. Поради продължителното излагане на повишени нива на фенилаланин, се наблюдава мозъчна промяна, особено в малкия мозък, мозолистото тяло, хипокампуса и мостовете. Диференциалната диагноза трябва да изключва друга етиология на хиперфенилаланин при новороденото или, в случай на късна диагноза, да елиминира други причини за енцефалопатия със спастичност, конвулсивен синдром, умствена и соматична изостаналост [1,2,3,4,5, 7].

Лечение

Лечението на фенилкетонурия се състои в диетичното ограничение на фенилаланин с добавки към тирозин. Други незаменими аминокиселини се допълват с медицински храни, витамини и минерали. Ограничителната диета с фенилаланин може да предизвика дефицит на желязо, цинк, селен и други хранителни вещества. Нивата на фенилаланин се наблюдават внимателно, 1-2 пъти седмично при новороденото и около веднъж месечно при по-големи деца и възрастни. Ограничителната диета при фенилаланин не спира в юношеството, тъй като могат да настъпят усложнения в зряла възраст.

Диетичното лечение изисква намаляване на приема на фенилаланин до минимума, необходим за осигуряване развитието на организма (60-90 mg/kg за кърмачето и 20 mg/kg след навършване на 1 година). Като се има предвид, че има голяма вариабилност в тежестта на фенилкетонурията, диетата трябва да се приема индивидуално, така че плазменият фенилаланин да се поддържа на 2-10 mg/dl (за предпочитане под 6 mg/dl).

Времето за започване трябва да бъде възможно най-рано (между 10-ия и 14-ия ден) или поне през първия месец от живота, или най-късно през първия триместър, а продължителността е неопределена. При малките бебета диетата се основава на специални търговски препарати (Lofenolac, Aponti PKU, Minafen), към които, когато плазменият фенилаланин е намален под 10 mg/dl, се добавя малко количество мляко, но достатъчно, за да се осигури необходимия дневен прием.

Детето използва диета без или с ниско съдържание на фенилаланин (ябълки, лимони, моркови, домати, нишесте, ориз, захар, растително масло, малки количества мляко), които са свързани със смеси от аминокиселини и други компоненти, като мастни киселини, минерали, витамини (фармацевтични препарати), прилагани 3x/ден. Аспартамът трябва да се избягва. Фенилаланинът е основният компонент на аспартама. Той се съдържа в много изкуствени подсладители и сокове, както и във витаминни добавки и лекарства. Ограничителната диета елиминира богати на протеини храни като месо, млечни продукти, ядки и бобови растения. Зърнени храни, включително хляб, картофи, царевица, боб и др. трябва да бъде ограничено. От тази гледна точка се изисква вегетарианска диета.

Терапевтичните стратегии са следните:

- гликомакропептид - естествен протеин, получен от суроватка, богат на незаменими киселини, но не съдържащ фенилаланин, тирозин и триптофан;
- LNAA (голяма неутрална аминокиселина) - според хипотеза може да блокира притока на фенилаланин през кръвно-мозъчната бариера, тъй като транспортната система на двете вещества е често срещана;
- ензимно заместване;
- генна терапия.

Жените, страдащи от фенилкетонурия, могат да раждат деца с умствена изостаналост и микроцефалия (фенилпирувична енцефалопатия), ако имат високи плазмени нива на фенилаланин. Поради тази причина се препоръчва диетата да се следи внимателно преди и по време на бременност, така че плазменият фенилаланин да е под 10 mg/dl (за предпочитане под 6 mg/dl) [1,2,8,9,10].

прогноза

Прогнозата за нормален живот с нормален интелект е отлична, когато пациентът спазва диета с ниско съдържание на фенилаланин от първия месец от живота, под строг контрол. При децата в училищна възраст обаче могат да възникнат проблеми, ако диетата вече не се наблюдава стриктно и правилно. Ако не се спазват ограничителната диета и лечение, пациентите, страдащи от фенилкетонурия, могат да имат тежки интелектуални увреждания. Често са описвани психиатрични проблеми като тревожност, депресия, личностни разстройства, психоза. Тези проблеми обаче са по-чести в напреднала възраст [1,2].

усложнения

Забелязано е, че пациентите, страдащи от фенилкетонурия, дори подложени на лечение, могат да имат проблеми с концентрацията и организацията. Също така беше отбелязано, че по-висока честота при пациенти с фенилкетонурия за развитие на невропсихиатрични разстройства като депресия, тревожност, в сравнение с общата популация. Тези състояния се влошават от високите нива на фенилаланин в кръвта и съответно тенденцията към подобряване при ниски нива на фенилаланин [1,2,6].

заключения

В заключение, фенилкетонурията е метаболитно разстройство, което се диагностицира през първия триместър от живота, подложено на бързо лечение и с ограничаваща диета през целия живот, може да означава шанс за нормален живот.